[發明專利]治療腫瘤的注射用雙硫侖脂質微球制劑及其制備方法

無效

• 申請號: 201110306906.2
• 申請日: 2011-10-12
• 公開（公告）號: CN102335140A
• 公開（公告）日: 2012-02-01
• 發明（設計）人: 唐星;何海冰;張宇;吳春福;楊靜玉
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K31/145;A61K47/34;A61K47/44;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽圣群專利事務所 21221
• 代理人: 王鋼

技術領域

本發明涉及一種治療腫瘤的注射用雙硫侖脂質微球制劑及其制備方法，它屬于藥物制劑領域。

背景技術

雙硫侖（disulfiram，DS），又名二硫化四乙基秋蘭姆、戒酒硫，1881年首次被合成出來，最初用作橡膠工業中橡膠硫化的催化劑；19世紀30年代DS第一次作為藥物，用作疥瘡的治療；隨后，人們發現雙硫侖與銅離子具有很強的螯合作用，能夠降低含銅呼吸酶的活性，而腸內蠕蟲對雙硫侖極為敏感，因此雙硫侖又被作為驅蟲劑使用；1948年哥本哈根的兩名醫生Hald和Jacobsen偶然發現，服用驅蟲劑雙硫侖后飲用少量酒，立即能引起面部潮紅、頭痛、腹痛、出汗、心悸、呼吸困難等癥狀。人們把這種在接觸雙硫侖后飲酒出現的癥狀稱為雙硫侖樣反應。正是基于雙硫侖樣反應，半個多世紀以來雙硫侖一直作為戒酒藥在使用。雙硫侖的化學結構如下：

現有技術主要公開了雙硫侖的制備及其在抗菌、抗白內障方面的作用：

在中國專利CN?1316422A（公開號）中公開了樂清市超微細化工有限公司發明的“二硫化四乙基秋蘭姆的制取工藝”。其涉及發明了一種二硫化四乙基秋蘭姆的制取工藝，并未涉及其作為藥物的治療作用和制劑研究。

在中國專利CN?101939026?A（公開號）中公開了e-生物有限公司發明的“抗菌聯合治療”。其涉及發明了包含具有治療活性的咪唑或其衍生物以及雙硫侖或其衍生物的組合物，作為用于治療由多重耐藥性細菌造成或引起的感染的組合制劑，未涉及雙硫侖的制劑工藝研究。

在中國專利CN?1408418A（公開號）中公開了沈陽藥科大學發明的“一種高穩定性抗白內障藥物”。其涉及發明了一種二乙基二硫代氨基甲酸鋅（DDC）₂Zn的羥丙基-β-環糊精包合物滴眼液，是一種高穩定性抗白內障藥物，具有高生物利用、高安全性和高穩定性的特點。

在中國專利CN?1376463A（公開號）中公開了沈陽藥科大學發明的“雙硫倫包合物滴眼劑及其制備方法”。其涉及發明了一種雙硫侖與羥丙基-β-環糊精制成的包合物滴眼劑及其制備方法，可加入支持劑制成凍干滴眼劑；具有水溶性好、穩定性強的特點，可以較好的預防和治療白內障。

在中國專利CN?101217956A（公開號）中公開了康賓納特克斯公司發明的“用于治療腫瘤的組合物和方法”。其涉及發明了多種用于治療腫瘤患者的藥物的組合物、治療腫瘤的方法、多種用于治療癌癥的藥物的試劑盒和可能用于治療腫瘤患者的化合物組合的鑒定方法；其中包含了戒酒硫（即雙硫侖）與抗炎藥金諾芬的組合。

張紅等基于雙硫侖的抗白內障作用，制備了抗白內障藥物雙硫侖乳劑，其中以蛋黃卵磷脂作為乳化劑，采用超聲法，考察了雙硫侖乳劑中雙硫侖的化學穩定性，測定了不同乳劑組成對雙硫侖穩定性的影響，得出雙硫侖降解服從一級反應，速率常數與溫度關系符合阿倫尼烏斯方程，其中較好處方可4℃保存695天。

經專利和文獻檢索，未見報道用于治療腫瘤的長效雙硫侖脂質微球制劑的研究。

雙硫侖（DS）在水中的溶解度很差，用于戒酒的雙硫侖均為口服固體制劑，經口服給藥后易在胃酸作用下降解成二乙基二硫代氨基甲酸（DDC），DDC在胃酸中極其不穩定，會迅速降解成二硫化碳和二乙胺。在血中，DS會很快與內源性蛋白的巰基形成混合的二硫化物或者被紅細胞中的谷胱甘肽還原酶系統還原成DDC，但單次給藥后雙硫侖血藥濃度仍低于檢測限。

發明內容

本發明的目的在于提供一種治療腫瘤的注射用雙硫侖脂質微球制劑，它具有提高藥效、減少毒副作用、作用持久的特點。

為了達到上述目的，本發明是通過下述技術方案實現的：

治療腫瘤的注射用雙硫侖脂質微球制劑，它是由下述組分按所述質量百分比制備而成，雙硫侖或者其衍生物0.1%-4%、植物油5%-30%、卵磷脂0.6%-3%、聚乙二醇磷脂或其衍生物0.1-4%、氨基酸嵌段共聚物0.1-4%、油酸或油酸鹽0-0.6%、抗氧劑0-1%、絡合劑0-0.4%、甘油1%-3%，余量為注射用水。

所述的治療腫瘤的注射用雙硫侖脂質微球制劑，它是由下述組分按所述優選質量百分比制備而成，雙硫侖1-3%、中碳鏈甘油三酯8-15%、卵磷脂1.5-2.5%、聚乙二醇磷脂?0.2-1%、氨基酸嵌段共聚物0.2-1%、油酸鈉0.05-0.2%、維生素E?0.2-0.8%、甘油2-3%，余量為注射用水。