[發(fā)明專利]抗腫瘤藥甲基斑蝥胺注射液的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110305872.5
• 申請(qǐng)日: 2011-10-11
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102335130A
• 公開(kāi)（公告）日: 2012-02-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫國(guó)建;江永紅;徐益明;龔海燕;沈振宇;潘麗娟;丁月萍;繆岳平
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 江蘇四環(huán)生物股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/08
• 分類號(hào): A61K9/08;A61K31/407;A61K47/34;A61P35/00
• 代理公司: 江陰市同盛專利事務(wù)所 32210
• 代理人: 唐紉蘭;曾丹

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥甲基斑蝥胺注射液的制備方法。

背景技術(shù)

甲基斑蝥胺（Methyleatharidinimide）是斑蝥素的衍生物，在抗癌和升白兩方面都有很大的作用，對(duì)癌細(xì)胞有直接的殺滅和抑制作用；刺激骨髓造血系統(tǒng)，升高血液白細(xì)胞。

在兩千多年前，我國(guó)的中醫(yī)學(xué)就開(kāi)始使用斑蝥蟲(chóng)治療腫瘤。該藥性味辛寒，有毒，可攻毒蝕瘡，破血散結(jié)，是作用明顯的攻逐類中藥。但毒副作用很大，服用后口腔、咽部粘膜充血，惡心嘔吐、食欲減退、腹瀉、尿痛、尿頻、血尿等。而且不能掌控藥的劑量，在臨床上難以應(yīng)用。斑蝥治療腫瘤的有效成分是斑蝥素。經(jīng)科學(xué)提取的斑蝥素雖然服用方便，而且藥劑量也易于掌握，但是毒副作用仍然很大，斑蝥素的有效劑量與毒性劑量很接近。

斑蝥蟲(chóng)的自然資源十分匱乏，我國(guó)年產(chǎn)量不足10噸。野生斑蝥蟲(chóng)主要生長(zhǎng)在我國(guó)南方熱帶濕潤(rùn)地區(qū)，以食豆科類植物為主，生活的自然環(huán)境保護(hù)要求很高。近幾年自然環(huán)境污染，使野生斑蝥蟲(chóng)的產(chǎn)量大幅度的減少，人工養(yǎng)殖斑蝥蟲(chóng)還沒(méi)有成功的經(jīng)驗(yàn)。

市場(chǎng)上抗腫瘤的甲基斑蝥胺片雖然療效確切、服用方便，但是口服經(jīng)過(guò)胃腸消化，藥物經(jīng)過(guò)分布、擴(kuò)散、吸收進(jìn)入血液循環(huán)，然后到達(dá)病灶處。藥物在胃腸道部分被酶水解，生成的分解物對(duì)胃腸道有刺激作用，導(dǎo)致胃腸道不適，特別是晚期腫瘤病人因不能進(jìn)食，更會(huì)拒絕服用。藥物在轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中，部分藥物分解，血藥濃度相對(duì)偏低。影響治療效果。

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有藥物制劑及其施用途徑所存在的缺陷，提供一種能充分利用斑蝥蟲(chóng)資源，用靜脈注射或輸入的給藥形式，作用直接、快速，避免導(dǎo)致胃腸道不適，解決晚期腫瘤病人不能口服的困難，增加藥效，降低副作用。能長(zhǎng)期、安全使用的臨床治療腫瘤的藥物，它既無(wú)一般抗腫瘤藥物的消化道反應(yīng)，又無(wú)斑蝥素所導(dǎo)致的泌尿系統(tǒng)反應(yīng)。并且能夠更充分地利用現(xiàn)有的藥物資源。

甲基斑蝥胺的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)指出，該藥品微溶于水，按照2010版《中國(guó)藥典》二部所列的溶解度試驗(yàn)方法進(jìn)行測(cè)試，甲基斑蝥胺在水中的溶解度大約為0.5%。在制備水基注射劑時(shí)，所需活性成分甲基斑蝥胺在水制劑中的濃度大約是0.5%-2.0%。可以預(yù)計(jì)，在制備甲基斑蝥胺注射劑時(shí)，只需加入少許增溶劑就可能使甲基斑蝥胺增溶至達(dá)到所需穩(wěn)定濃度。

常規(guī)的方法是采用乙醇作為增溶劑，其缺點(diǎn)是：乙醇的注射給藥毒性較大（小白鼠半數(shù)致死量LD₅₀靜脈注射為1.973g/kg），在濃度超過(guò)10%時(shí)采用肌肉或者皮下注射刺激性較大，而且容易透過(guò)人體血紅細(xì)胞膜使血紅球變性或溶血（參見(jiàn)南京藥學(xué)院藥劑學(xué)教研組編著，《藥劑學(xué)》，人民衛(wèi)生出版社，1984年，第435頁(yè)）。另外，對(duì)乙醇過(guò)敏的人群也是一個(gè)不小的群體，這些患者不能使用含有乙醇的制劑。這些都限制了其使用范圍。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種不含有乙醇的甲基斑蝥胺注射劑，從而克服了使用乙醇作為增溶劑所導(dǎo)致的各種缺陷。

本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的：一種抗腫瘤藥甲基斑蝥胺注射液的制備方法，該注射液主要由甲基斑蝥胺、增溶劑和水組成，所述的增溶劑為吐溫-80和丙二醇的混合溶液，所述吐溫-80與丙二醇二者的質(zhì)量比為1：20~10：1，二者在注射液中的質(zhì)量濃度之和為0.2%~3.0%。

所述甲基斑蝥胺注射液中的質(zhì)量濃度為5-20%。

作為優(yōu)選方案，所述吐溫-80與丙二醇二者的質(zhì)量比為1：1。

加入一定量的丙二醇可減少吐溫-80在注射液中的用量，其中吐溫-80在注射液中的濃度為0.1%~1.0%；所述的丙二醇為1,2-丙二醇，在注射液中的濃度為0.1%~2.0%。

制備時(shí)，首先配制按重量百分比配置丙二醇水溶液；然后將吐溫-80及甲基斑蝥胺溶解于上述丙二醇水溶液中；再將所得溶液的pH值調(diào)節(jié)至中性，并按制備注射劑的常規(guī)方法，過(guò)濾、灌封、滅菌、包裝，制得甲基斑蝥胺注射液。

具體方法為：取丙二醇加適量注射用水，攪拌加熱至50℃~60℃時(shí)，先加入吐溫-80，再加入甲基斑蝥胺使之溶解，調(diào)節(jié)pH值至中性，然后再加注射用水至所需濃度，并按制備注射劑的常規(guī)方法，過(guò)濾、灌封、滅菌、包裝，制得甲基斑蝥胺注射液。

本發(fā)明所述的注射液同時(shí)使用吐溫-80和丙二醇作為增溶劑可在達(dá)到增溶目的的基礎(chǔ)上降低吐溫-80的用量，進(jìn)而降低吐溫-80所致溶血的風(fēng)險(xiǎn)，增強(qiáng)產(chǎn)品的安全性。