[發明專利]雙依達拉奉及其藥用鹽的制備與用途

無效

• 申請號: 201110305381.0
• 申請日: 2011-10-11
• 公開（公告）號: CN102432540A
• 公開（公告）日: 2012-05-02
• 發明（設計）人: 許佑君;馬占芝;閆浩;李志強;李紅亮;劉宇;卜平;張磊
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學;沈陽雙鼎制藥有限公司
• 主分類號: C07D231/26
• 分類號: C07D231/26;A61P39/06;A61P9/10
• 代理公司: 沈陽利泰專利商標代理有限公司 21209
• 代理人: 劉忠達

1.一種雙依達拉奉的制備方法，其特征在于：

是在空氣或氧氣氛圍下，在特定溶劑中，苯肼與乙酰乙酸酯MeCOCH₂COOR反應先生成依達拉奉，再氧化二聚化直接生成雙依達拉奉；

所述特定溶劑為水、醇性溶劑或醚性溶劑；醇性溶劑包括甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇，醚性溶劑包括1,4-二氧六環、1,2-二甲氧基乙烷或四氫呋喃，或上述溶劑的任意組合。

2.如權利要求1所述的雙依達拉奉的制備方法，其特征在于：所用原料乙酰乙酸酯中R為甲基、乙基、正丙基、異丙基或芐基。

3.如權利要求1所述的雙依達拉奉的制備方法，其特征在于：在空氣或氧氣氛圍中加入氧化劑能夠促進該反應進行，氧化劑包括1,2-苯二醌、1,4-苯二醌和過氧化氫。

4.如權利要求1所述的雙依達拉奉的制備方法，其特征在于：在氧氣氛圍中、于回流狀態下，將摩爾比為1.00?mol的乙酰乙酸乙酯116.1?g?-130.1?g或摩爾比為1.00?mol的乙酰乙酸甲酯116.1?g快速滴加至摩爾比為1.05?mol的苯肼113.5?g與無水乙醇150?mL的混和液中，邊滴加邊攪拌，很快析出固體；加畢，繼續攪拌回流反應6?h-8?h，趁熱抽濾，分別用50?mL無水乙醇洗3次，濾餅經干燥，得淡黃色粉末狀固體，為雙依達拉奉粗品；以無水乙醇1500?mL重結晶，并以活性炭脫色，得白色粉末狀固體197.1?g?-229.7?g，即得雙依達拉奉，收率為56.9%-66.3%。

5.根據權利要求4所述的一種雙依達拉奉的制備方法，其特征在于：采用該法制備的雙依達拉奉與無機堿或有機堿于溶劑中成鹽制成雙依達拉奉單鹽，其投料摩爾比為雙依達拉奉：堿=1.0:0.5~1.0，優選摩爾比為0.9~1.0；溶劑為水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、1,4-二氧六環、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、乙醚、異丙醚、丙酮、丁酮、乙腈或丙腈，或上述溶劑的任意組合。

6.根據權利要求4所述的一種雙依達拉奉的制備方法，其特征在于：采用該法制備的雙依達拉奉與無機堿或有機堿于溶劑中成鹽制成雙依達拉奉雙鹽，其投料摩爾比為雙依達拉奉：堿=1.0:1.5~3.0，優選摩爾比為1.8~2.0。

7.根據權利要求5所述的一種雙依達拉奉的制備方法，其特征是用該法制備得的雙依達拉奉制備成雙依達拉奉單鹽的方法是：在室溫、攪拌下，取用該法制備的摩爾比為0.10?mol的雙依達拉奉34.6?g，分散于無水甲醇200?mL、異丙醇200?mL或蒸餾水200?mL中，緩慢滴入摩爾比為0.10mol的含28.5%甲醇鈉的甲醇溶液19.0?g或摩爾比為0.10mol的2.0?mol/L氫氧化鈉水溶液50.0?mL，反應液逐漸澄清，過濾除去機械雜質，濾液升溫至回流，攪拌下緩慢向其中滴加四氫呋喃200?mL或1,2-二甲氧基乙烷200?mL，逐漸析出固體，自然降至室溫；過濾，分別用四氫呋喃50?mL洗滌濾餅兩次或1,2-二甲氧基乙烷200?mL洗滌濾餅，干燥得白色粉末狀固體24.6?g-27.6?g，即得雙依達拉奉單鹽，收率66.9%-75.0%。

8.根據權利要求6所述的一種雙依達拉奉的制備方法，其特征是用該法制成的雙依達拉奉制備雙依達拉奉雙鹽的方法是：在室溫、攪拌下，取用該法制備的摩爾比為0.10?mol的雙依達拉奉34.6?g，分散于無水甲醇200?mL、無水乙醇200?mL或異丙醇200?mL中，緩慢滴入摩爾比為0.20mol的含28.5%甲醇鈉的甲醇溶液38.0?g，反應液逐漸澄清，過濾除去機械雜質；濾液升溫至回流，攪拌下緩慢向其中滴加四氫呋喃200?mL，逐漸析出固體，自然降至室溫；過濾，分別用四氫呋喃50?mL洗滌濾餅兩次，干燥得白色粉末狀固體28.7?g-30.6?g，即得雙依達拉奉雙鹽，收率73.5?g-78.3%。

9.根據權利要求5或6所述的一種雙依達拉奉的制備方法，其特征在于用該法制成的雙依達拉奉，再制得雙依達拉奉藥用鹽能作為自由基清除劑，臨床可用于預防和治療腦梗死。