[發明專利]腎素抑制劑的替代合成方法及其中間體

無效

• 申請號: 201110304551.3
• 申請日: 2005-08-30
• 公開（公告）號: CN102417464A
• 公開（公告）日: 2012-04-18
• 發明（設計）人: G·塞德爾邁爾;S·J·邁克爾;H·魯伊格爾
• 申請（專利權）人: 諾瓦提斯公司
• 主分類號: C07C237/22
• 分類號: C07C237/22;C07C231/12;C07C271/16;C07C271/18;C07C271/22;C07C269/06;C07C69/34;C07C67/343;C07D207/26;C07D211/76;C07D307/33;C07D491/048
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 安佩東;黃革生

1.制備式(A)化合物或其可藥用鹽的方法：

其中R₁是鹵素、C_1-6鹵代烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基或C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；R₂是鹵素、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；R₃和R₄彼此獨立地是支鏈C_3-6烷基；R₅是環烷基、C_1-6烷基、C_1-6羥基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷酰基氧基-C_1-6烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基、C_1-6二烷基氨基-C_1-6烷基、C_1-6烷酰基氨基-C_1-6烷基、HO(O)C-C_1-6烷基、C_1-6烷基-O-(O)C-C_1-6烷基、H₂N-C(O)-C_1-6烷基、C_1-6烷基-HN-C(O)-C_1-6烷基或(C_1-6烷基)₂N-C(O)-C_1-6烷基；

該方法包括用式(VI)化合物通過方案4所述的方法轉化成式(XI)化合物并將式(XI)化合物轉化成式(A)化合物。

2.權利要求1所述的制備式(A)化合物的方法，其中將式(VI)化合物通過包含以下步驟中的至少一種的方法轉化成式(XI)化合物：

·將式(VI)的N-Boc-保護的醇選擇性氧化成相應的式(XIV)的醛；

·對式(XIV)的Boc-保護的醛進行親核加成以得到式(XV)的炔氨基醇；

·氫化式(XV)的炔氨基醇以得到式(XVI)的飽和γ-羥基酯；

·內酯化式(XVI)的飽和γ-羥基酯以得到式(XVII)的γ-內酯；

·將式(XVII)的γ-內酯上的氮脫保護以得到式(XVIII)的氨基內酯；

·將式(XVIII)的氨基內酯轉化成相應的式(XIX)的哌啶酮；

·雙重保護式(XIX)的哌啶酮的羥基和胺部分以得到式(XX)的雙重保護的哌啶酮；

·在式(XX)的雙重保護的哌啶酮的哌啶酮環上引入帶有叔羥基部分的支鏈烷基以形成式(XXI)的羥基烷基取代的哌啶酮衍生物；

·將式(XXI)的羥基烷基取代的哌啶酮衍生物轉化成式(XXII)的帶有環外雙鍵的哌啶酮衍生物；

·將式(XXII)的哌啶酮衍生物的環外雙鍵進行雙鍵異構化以得到式(XXIII)的烯烴；

·氫化式(XXIII)的烯烴以得到式(XXIV)的烷基取代的哌啶酮衍生物；和

·將式(XXIV)的哌啶酮衍生物開環以得到γ-羥基酸中間體，將該中間體進行內酯化以得到式(XI)化合物。

3.前述權利要求中的任何一項所述的方法，其中式(A)化合物是下式化合物或其可藥用鹽：

其中R₁是3-甲氧基丙氧基；R₂是甲氧基；R₃和R₄是異丙基。

4.權利要求3所述的方法，其中式(B)化合物是(2S，4S，5S，7S)-5-氨基-4-羥基-2-異丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-8-甲基-壬酸(2-氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-酰胺半富馬酸鹽。