[發明專利]一種阿霉素緩釋納米顆粒及其制備方法

有效

• 申請號: 201110303974.3
• 申請日: 2011-10-08
• 公開（公告）號: CN102335139A
• 公開（公告）日: 2012-02-01
• 發明（設計）人: 曾慶冰
• 申請（專利權）人: 南方醫科大學
• 主分類號: A61K9/14
• 分類號: A61K9/14;A61K31/704;A61K47/46;A61P35/00
• 代理公司: 廣州市天河廬陽專利事務所 44244
• 代理人: 胡濟元

技術領域

本發明涉及以所用的非有效成分為特征的醫用配制品，具體涉及持續釋放型阿霉素藥物。

背景技術

阿霉素是一種蒽環類抗腫瘤抗生素，可抑制RNA和DNA的合成，從而阻止腫瘤細胞的生長，抗瘤譜較廣，對多種腫瘤均有作用，屬周期非特異性藥物，對各種生長周期的腫瘤細胞都有殺滅作用。對急性白血病、惡性淋巴瘤、乳腺癌、肉瘤、肺癌、膀胱癌等其它各種癌癥都有療效。目前臨床給藥多為靜脈滴注，但阿霉素不能透過血腦屏障，且靜注后該藥迅速分布全身，有強烈的毒副作用，主要表現在：心臟毒性，輕者表現為心律失常，重者出現進行性心肌病變而發生充血性心力衰竭；致白細胞和血小板減少，骨髓抑制；毛發脫落；消化道反應，惡心、食欲減退；藥物溢出血管外可引起組織潰瘍及壞死。這些毒副作用限制了阿霉素在臨床化療的廣泛應用，盡管用藥劑量很大，能達到病灶部位發揮療效的比例卻很低。為降低其毒性、提高療效，阿霉素新劑型的研究成為亟待解決的問題。

公開號CN101234205A的專利申請公開了一種“具有靶向功能的高分子阿霉素鍵合藥納米膠囊”，該納米膠囊由兩種聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物混合組裝而成，其中一種嵌段共聚物的聚乳酸鏈端接有阿霉素，在納米膠囊中的摩爾比例為98％-70％；另一種嵌段共聚物的聚乙二醇鏈端接有乳糖，在納米膠囊中的摩爾比例為2-30％。上述專利申請所述方案中，連接在聚乳酸鏈段上的阿霉素處于膠囊內核，受聚乳酸和聚乙二醇的雙重保護，具有緩釋功能；連接在聚乙二醇鏈端的乳糖處于膠囊外層，具有靶向功能，使納米膠囊優先進入攜帶乳糖受體的細胞。但是，由于所述的聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物不僅分子量較大而且是一種鏈狀結構，因此絕大部分的鏈段是，一頭纏繞包埋在納米顆粒的內部，另一頭顯露在納米顆粒的表面。那么，當阿霉素顯露在納米顆粒的表面時就失去了緩釋作用，當乳糖基團被纏繞包埋在納米顆粒的內部時就不具有靶向功能。此外，由于聚乳酸的乳酸分子間是由一個分子-OH與另一個分子的-COOH脫水縮合而成的，而這種酯鍵相連相對于阿霉素與聚乳酸之間的酰胺鍵連接較脆弱，在生物降解的過程容易出現斷鏈，此時的阿霉素上往往會連著一段聚乳酸而影響藥效。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種阿霉素靶向緩釋納米顆粒，該納米顆粒具有靶向控釋效果好的優點。

本發明解決上述問題的技術方案如下所述：

一種阿霉素緩釋納米顆粒，該納米顆粒按質量百分比包括阿霉素6-16％和黃瓜花葉病毒83-93％，其中所述的阿霉素經黃瓜花葉病毒的衣殼蛋白表面的微孔透過所述衣殼蛋白吸附在黃瓜花葉病毒的RNA上。

本發明所述的阿霉素緩釋納米顆粒還可以進一步改進成具有靶向功能的緩釋納米顆粒，該改進的緩釋納米顆粒還包括質量百分比為1-2％的靶向基團葉酸，所述的葉酸鍵接在黃瓜花葉病毒的衣殼蛋白的表面。

上述技術方案中，所述的阿霉素可以是阿霉素同分異構體或阿霉素衍生物；所述的黃瓜花葉病可采用植物病毒學方法從感染黃瓜花葉病毒的黃瓜葉中提取得到，具體提取方法可參照Howard?Scott所公開的方法實施(Howard?Scott，Purification?of?Cucumber?Mosaic?Virus，Virology，1963，20，103-106.)。

上述阿霉素緩釋納米顆粒的制備方法由以下步驟組成：

(1)按植物病毒學方法從感染黃瓜花葉病毒的黃瓜葉中提取黃瓜花葉病毒，然后將其加入到穩定液中，使黃瓜花葉病毒在穩定液中的重量濃度為0.5-5mg/mL，得到含黃瓜花葉病毒緩沖液；

(2)取阿霉素加水溶解，使阿霉素在水中的重量濃度為0.10-1.25mg/mL，得阿霉素溶液；

(3)將所制得的含黃瓜花葉病毒緩沖液與阿霉素溶液按1∶1的體積比混合，2-8℃下溫浴12-16小時；然后用質量濃度為10％～40％的蔗糖溶液進行密度梯度離心，用長針頭吸取載有阿霉素黃瓜花葉病毒區帶，最后用穩定液洗滌，離心分離，收集沉淀物，冷凍干燥即得阿霉素緩釋納米顆粒；

上述步驟(1)和(3)中所述的穩定液由乙二胺四乙酸與pH6-8的緩沖液組成，且乙二胺四乙酸在穩定液中的重量濃度為1.5-3mg/mL。

上述具有靶向功能的緩釋納米顆粒的制備方法由以下步驟組成：