[發(fā)明專利]一種工業(yè)化純化莫西沙星的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110303964.X
• 申請日: 2011-10-10
• 公開（公告）號: CN102285986A
• 公開（公告）日: 2011-12-21
• 發(fā)明（設計）人: 王繼華;王欣榮;杜振新;盧秀蓮;李大濤;張萌
• 申請（專利權(quán)）人: 辰欣藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種工業(yè)化純化莫西沙星的方法。鹽酸莫西沙星為人工合成的氟喹諾酮類抗菌藥，可用于治療敏感菌引起的感染。

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式1

技術(shù)背景

鹽酸莫西沙星(Moxifloxacin?hydrochloride)為拜耳公司研制的超廣譜喹諾酮類抗生素，化學名為：l-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-([S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]?壬-8-基)-4-氧代-l,4-二氫-3-喹啉羧酸鹽酸鹽其化學結(jié)構(gòu)式如式1所示。

莫西沙星于1999年9月首次在德國上市，同年12月獲FDA批準在美國上市。主要用于治療患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人，如急性竇炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、社區(qū)獲得性肺炎、以及皮膚和軟組織感染。

本品為DNA拓撲異構(gòu)酶抑制劑，其抗菌譜涵蓋了全部呼吸道主要致病菌，體外抗菌活性優(yōu)于第3代氟喹諾酮類的環(huán)丙沙星、左氧氟沙星和阿奇霉素。莫西沙星廣泛應用于各類敏感菌所致的各種感染，具有藥動性好、安全性高、抗菌活性高、抗菌譜寬、人體吸收率高（90%）、應用范圍廣、細胞毒性低、對肝腎損害小、療效好、口服用藥方便等優(yōu)良特性，具有良好的臨床醫(yī)學價值、經(jīng)濟價值和較強的市場競爭力。

鹽酸莫西沙星化合物專利EP550903，首次公開了莫西沙星的結(jié)構(gòu)和一種實驗室的合成方法，采用了母核1-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯與側(cè)鏈(s，s)?-2，8-二氮雜雙環(huán)「4.3.0」壬烷縮-合的方法，通過該方法可以制備獲得目標化合物，但后處理方法為多步復雜的萃取操作與柱色譜層析純化，在工業(yè)化生產(chǎn)時很難實現(xiàn)。

專利CN02131962公開了一種以8-甲氧基喹諾酮羧酸衍生物與叔丁醇鉀或叔丁醇

鈉在水和醇溶液中反應制得鹽酸莫西沙星的方法。該方法相對較簡單，但在反應液中產(chǎn)品損失大，收率低，并且需要加入晶種析晶；專利CN101817820公開了以Boc保護的側(cè)鏈化合物(s,?s)?-2,?8-二氮雜雙環(huán)[4.?3.?0]壬烷制備鹽酸莫西沙星的方法，該方法同樣存在產(chǎn)品損失大的缺點；專利CN102093349中公開了鹽酸莫西沙星在氯化鈉的水溶液中析出的方法。其方法為用水溶解莫西沙星，再加入氯化鈉使莫西沙星析出。該方法增加了將無機鹽帶入產(chǎn)品中的幾率，同時釜效較低，不利于大生產(chǎn)。

在研究過程中，我們驚奇的發(fā)現(xiàn)，莫西沙星粗品在DMF中可以快速的析晶分離，是一種非常好的純化方法，經(jīng)過試驗我們通過在DMF中加入一定比例的醇類，可以得到可以接受的莫西沙星產(chǎn)品。

利用這一特性，我們發(fā)明了一種工業(yè)化的純化莫西沙星的方法，經(jīng)該方法簡單易行、條件溫和、處理時間短，所得產(chǎn)品純度高，單個雜質(zhì)小于0.1%，總雜質(zhì)小于0.?3%。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種簡單易行、條件溫和、處理時間短的工業(yè)化純化莫西沙星的方法。經(jīng)大量試驗證明，該方法可穩(wěn)定控制產(chǎn)品質(zhì)量，所得莫西沙星純度高，單雜不超過0.?1，總雜不超過0.3%。

具體而言，本發(fā)明所述的生產(chǎn)方法為：在合成得到的油狀莫西沙星粗品中，加入N,N-二甲基甲酰胺（DMF）或DMF與醇類的混合溶劑使之溶解，靜置析晶，過濾，用乙醇泡洗2-3次，重結(jié)晶后過濾，鼓風或真空干燥即得產(chǎn)品。

本發(fā)明所述的莫西沙星純化方法，DMF或DMF與醇類混合溶液的加入量為莫西沙星的0.5-10倍(W/V)，優(yōu)選1-5倍(W/V)；本發(fā)明所述的莫西沙星的析晶溫度為0-60℃，優(yōu)選為5-20℃，最優(yōu)選為15℃；本發(fā)明所述的莫西沙星純化方法，重結(jié)晶時加熱溫度為50-72℃，優(yōu)選為60-65℃；本發(fā)明所述的莫西沙星純化方法，重結(jié)晶時乙醇的加入量為莫西沙星的2-15倍(W/V)，優(yōu)選為5-10倍(W/V)；本發(fā)明所述的莫西沙星純化方法，莫西沙星純化后的干燥溫度為50℃-100℃，優(yōu)選為65℃。

具體實施方式

實施例僅對發(fā)明內(nèi)容做進一步說明，并不限于實施例內(nèi)容。

實施例1：向含有約25kg莫西沙星粗品中加DMF30L，15℃快速攪拌10分鐘，精制30分鐘析晶，過濾，用25L乙醇泡洗2次。60℃真空干燥5h，得淡黃色鹽酸莫西沙星15.3kg，收率：61.2%。

?將莫西沙星15.3kg投入75L乙醇中，加熱至回流，全部溶解后過濾，母液于5℃靜置析晶上2h，過濾，60℃鼓風干燥5h，即得莫西沙星成品10.6kg，收率：69.3?%。