[發明專利]抑制BCL11A表達和腫瘤性B細胞增殖的Bcl11a siRNA-585及其應用

有效

• 申請號: 201110301731.6
• 申請日: 2011-09-28
• 公開（公告）號: CN102329794A
• 公開（公告）日: 2012-01-25
• 發明（設計）人: 何冬梅;高楊軍;李揚秋
• 申請（專利權）人: 暨南大學
• 主分類號: C12N15/113
• 分類號: C12N15/113;A61K48/00;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 裘暉;陳燕嫻

技術領域

本發明涉及siRNA及其應用領域，具體涉及一種抑制BCL11A表達和腫瘤性B細胞增殖的Bcl11a?siRNA-585及其在制備治療和/或預防B細胞腫瘤藥物中的應用。?

背景技術

RNAi技術是一種高效的高特異性抑制基因表達的新途徑。體內外的研究已顯示了RNAi技術在癌癥基因治療方面比反義核酸具有更好的應用前景。大量的研究表明，體外通過RNAi抑制腫瘤相關基因的表達可抑制腫瘤細胞的增殖、生長，誘導細胞凋亡，增加腫瘤細胞對藥物的敏感性。?

Bcl11a(B-cell?lymphoma/leukemia?11A)基因定位于2p16.1，是一個krüppel樣鋅指基因，屬于BCL11家族(包括BCL11A和BCL11B)。Bcl11a基因共有5個外顯子，主要有4種轉錄本可產生相應的4種主要蛋白(XL，5.9kb/125kD；L，3.8kb/100kD；S，2.4kb/35KD；XS，1.5kb/25KD)，外顯子1和2是4種表型所共有的，即BCL11A所有的表型有共同的N末端[Liu?H，Ippolito?GC，Wall?JK，et?al.Functional?studies?of?BCL11A：characterization?of?the?conserved?BCL11A-XL?splice?variant?and?its?interaction?with?BCL6?in?nuclear?paraspeckles?of?germinal?center?B?cells.Mol?Cancer.2006；5：18]。無論在正常的淋巴組織還是在淋巴瘤，BCL11A-XL為主要的表達蛋白。目前研究顯示，BCL11A在人類多種B細胞腫瘤呈現高表達[Weniger?MA，Pulford?K，Gesk?S，et?al.Gains?of?the?proto-oncogeneBCL11A?and?nuclear?accumulation?of?BCL?11A(XL)protein?are?frequent?in?primary?mediastinal?B-cell?lymphoma.Leukemia.2006；20(10)：1880-1882]，在人體正常淋巴結、骨髓、脾臟內僅有微弱表達，并且主要表達于生發中心B細胞，而在大部分人體正常組織中都不表達，提示BCL11A可能與B細胞腫瘤的生物學特性有關。事實上，已經表明BCL11A在人類多種B細胞腫瘤中可通過基因擴增、染色體易位或基因活化出現異常，充當一個原癌基因的作用[Yin?B，Delwel?R，Valk?PJ，et?al.A?retroviral?mutagenesis?screen?reveals?strong?cooperation?betweenBcl11a?overexpression?and?loss?of?the?Nf1?tumor?suppressor?gene.Blood.2009；?113(5)：1075-1085]。?

現有的研究表明BCL11A可能與B細胞腫瘤的發生相關，但目前還沒有Bcl11a?siRNA可用于腫瘤，尤其是B細胞腫瘤治療和/或預防的證據。?

發明內容

本發明的首要目的在于克服現有技術的缺點與不足，提供一種抑制BCL11A表達和腫瘤性B細胞增殖的Bcl11a?siRNA-585。?

本發明的另一目的在于提供所述的抑制BCL11A表達和腫瘤性B細胞增殖的Bcl11a?siRNA-585的應用。?

本發明的目的通過下述技術方案實現：一種抑制BCL11A表達和腫瘤性B細胞增殖的Bcl11a?siRNA-585，序列如下所示：?

正義鏈的序列為：5’-GAAUCUACUUAGAAAGCGAUU-3’；?

反義鏈的序列為：5’-UCGCUUUCUAAGUAGAUUCUU-3’；?

所述抑制BCL11A表達和腫瘤性B細胞增殖的Bcl11a?siRNA-585在制備治療和/或預防B細胞腫瘤藥物中的應用；?

所述的B細胞腫瘤包括B細胞白血病和B細胞淋巴瘤。?

一種治療和/或預防B細胞腫瘤藥物，包含所述抑制BCL11A表達和腫瘤性B細胞增殖的Bcl11a?siRNA-585外，還可包含Bcl-2siRNA；?

所述的Bcl-2siRNA的序列如下所示：?

正義鏈的序列為：5’-GUACAUCCAUUAUAAGCUGUU-3’；?

反義鏈的序列為：5’-CAGCUUAUAAUGGAUGUACUU-3’；?