[發(fā)明專利]一種多西他賽手性側(cè)鏈中間體的制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110301198.3
• 申請(qǐng)日: 2011-09-28
• 公開（公告）號(hào): CN102408356A
• 公開（公告）日: 2012-04-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 毛旭;張鐵軍;耿秀欣;柳廣尊
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京東方協(xié)和醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司
• 主分類號(hào): C07C271/22
• 分類號(hào): C07C271/22;C07C269/04
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1.一種多西他賽手性側(cè)鏈中間體的制備方法，該方法主要包括以下步驟：

(1)將苯甲醛、對(duì)甲氧基苯胺、D-脯氨酸加入到2-羥基苯乙酮和有機(jī)溶劑的混合溶液中，攪拌反應(yīng)，生成化合物1，其結(jié)構(gòu)如式(1)所示；

式(1)

(2)將化合物1溶于有機(jī)溶劑中，加入三乙胺和雙(三氯甲基)碳酸酯，攪拌反應(yīng)，生成化合物2，其結(jié)構(gòu)如式(2)所示；

式(2)

(3)將化合物2溶于有機(jī)溶劑中，加入硝酸鈰銨，攪拌反應(yīng)生成化合物3，其結(jié)構(gòu)如式(3)所示；

式(3)

(4)將化合物3溶于有機(jī)溶劑中，加入NaH₂PO₄·2H₂O和間氯過氧苯甲酸，攪拌反應(yīng)，生成化合物4，其結(jié)構(gòu)如式(4)所示；

式(4)

(5)將化合物4溶于有機(jī)溶劑中，加入氫氧化鉀，回流反應(yīng)生成化合物5，其結(jié)構(gòu)如式(5)所示；?

式(5)

(6)將化合物5溶于有機(jī)溶劑和醋酸混合溶液中，反應(yīng)生成化合物6，其結(jié)構(gòu)如式(6)所示；

式(6)

(7)將化合物6溶于有機(jī)溶劑中，加入二碳酸二叔丁酯，反應(yīng)生成化合物7，其結(jié)構(gòu)如式(7)所示。

式(7)。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種多西他賽手性側(cè)鏈中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中苯甲醛、對(duì)甲氧基苯胺、D-脯氨酸的摩爾比為1∶1.0～3.0∶0.2～0.6，2-羥基苯乙酮和有機(jī)溶劑的體積比為1∶2～10，所用有機(jī)溶劑選自DMSO、THF、甲苯中一種或其組合，反應(yīng)溫度20～100℃，反應(yīng)時(shí)間4～24h。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種多西他賽手性側(cè)鏈中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中化合物1、三乙胺、雙(三氯甲基)碳酸酯的摩爾比為1∶2～7∶1，化合物1和有機(jī)溶劑的摩爾體積比為1mol∶300～2000mL，所用有機(jī)溶劑選自無水二氯甲烷、無水THF、無水乙醚中的一種或其組合，加入三乙胺和雙(三氯甲基)碳酸酯反應(yīng)溫度為-10～-30℃，加入完畢后反應(yīng)溫度20～66℃，反應(yīng)時(shí)間0.5～3h。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種多西他賽手性側(cè)鏈中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中化合物2、硝酸鈰銨的摩爾比為1∶2～9，化合物2和有機(jī)溶劑的摩爾體積比為1mol∶5000～20000mL，所述有機(jī)溶劑為乙腈，加入硝酸鈰銨水溶液溫度為0℃，攪拌10～30min，加入完畢后反應(yīng)溫度20～50℃，反應(yīng)時(shí)間1～24h。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種多西他賽手性側(cè)鏈中間體的制備方法，其特征在于，所?述步驟(4)中化合物3、NaH₂PO₄·2H₂O的摩爾比為1∶4～8，化合物3和間氯過氧苯甲酸的摩爾比為1∶3～6，化合物3和有機(jī)溶劑的摩爾體積比為1mol∶500～2500mL，所述有機(jī)溶劑為二氯乙烷，反應(yīng)溫度20～80℃，反應(yīng)時(shí)間1～6h。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種多西他賽手性側(cè)鏈中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟(5)中化合物4、氫氧化鉀的摩爾比為1∶3，化合物4和有機(jī)溶劑的摩爾體積比為1mol∶1000～5000mL，所述有機(jī)溶劑為乙醇，反應(yīng)溫度70～90℃，反應(yīng)時(shí)間4～12h。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種多西他賽手性側(cè)鏈中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟(6)中化合物5、有機(jī)溶劑和醋酸混合溶液的摩爾體積比為1mol∶500～2000mL，有機(jī)溶劑和醋酸的體積比為2～8∶1，反應(yīng)溫度20～50℃，反應(yīng)時(shí)間6～24h，所述有機(jī)溶劑選自甲醇或乙醇。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種多西他賽手性側(cè)鏈中間體的制備方法，其特征在于，所述步驟(7)中化合物6、二碳酸二叔丁酯的摩爾比為1∶1～3，化合物6和有機(jī)溶劑的摩爾體積比為1mol∶100～1000mL，所用有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯，乙醚，二氯甲烷中的一種或其組合，反應(yīng)溫度20～50℃，反應(yīng)時(shí)間6～24h。?