[發明專利]一種靶向抗癌轉移化學藥物PADM及制備方法和用途

有效

• 申請號: 201110300925.4
• 申請日: 2011-09-28
• 公開（公告）號: CN102504013A
• 公開（公告）日: 2012-06-20
• 發明（設計）人: 李雁;瑞蒙德.費斯通;洪亞平;邵麗華
• 申請（專利權）人: 李雁
• 主分類號: C07K5/065
• 分類號: C07K5/065;C07K1/18;C07K1/06;A61K31/704;A61K47/48;A61P35/04
• 代理公司: 武漢宇晨專利事務所 42001
• 代理人: 王敏鋒

1.一種靶向抗癌轉移化學藥物PADM，其分子式為C52H59N5O16.HCl，結構為：

其中：Ac為乙酰基，Phe為苯丙胺酰基，Lys為賴氨酸酰基，PABC為對氨基芐氧羰基，ADM為阿霉素分子。

2.根據權利要求1所述的一種靶向抗癌轉移化學藥物PADM，其特征在于，所述的結構式為：Ac-Phe-Lys-PABC。

3.權利要求1所述的一種靶向抗癌轉移化學藥物PADM的制備方法。其步驟是：

(1)Fmoc-Lys芴甲氧羰基-賴氨酸：在500ml三頸反應瓶中加入Fmoc-Lys鹽酸鹽、無水二氯甲烷、二異丙基乙胺和三甲基氯硅烷，將此混合物加熱至80℃回流并保持1小時，然后將混合物冷卻至4℃，爾后加入二異丙基乙胺31ml，3.1eq和4-甲氧基三苯甲基氯18.29g，1.05eq，將反應混合物在25℃下攪拌15小時，溶劑蒸發后，將殘留物用pH＝5緩沖溶液、水和鹽水洗滌3次，然后用硫酸納干燥、過濾，蒸發后得到淺黃色粉末狀產品；

(2)Lys賴氨酸：在250ml圓底三頸反應瓶內加入第一步的中間體Fmoc-Lys(MMT)、二氯甲烷和乙腈，然后再加入二乙胺，反應混合物在25℃下攪拌2小時，蒸餾除去溶劑，殘留物用熱乙腈洗滌，然后加入特丁基甲醚處理，固體產物用二氯甲烷和甲醇溶解1∶1得到一混合溶液；

(3)Ac-Phe-Lys乙酰基-苯丙胺酰基-賴氨酸：在一個250ml的三頸圓底燒瓶內加入水和1，2-二甲氧基乙烷，于氮氣保護下加入上一步反應產物Lys和氫氧化鋰，然后在攪拌中加入Ac-Phe-OSu溶液：70ml?1，2-二甲氧基乙烷，反應混合物攪拌4小時成為一均相溶液，反應進行到18小時后，蒸發至干，殘留物用乙酸乙酯提取，用pH＝4緩沖溶液洗滌，再用水和鹽水洗滌，干燥濃縮后產生淺黃色固體產物；

(4)Ac-Phe-Lys-PABOH乙酰基-苯丙胺酰基-賴氨基-對氨基苯甲醇：在一個250ml三頸圓底燒瓶中加入Ac-Phe-Lys、二氯甲烷和特丁基二碳酸酯，于氮氣保護下再加入吡啶，反應混合物在25℃下攪拌15分鐘后，加入對氨基苯甲醇，反應混合物在25℃下攪拌18小時后，蒸發溶劑至干，殘留物在高真空下干燥后，用特丁基甲醚處理，固體產物用特丁基甲醚連續洗滌5次；

(5)Ac-Phe-Lys-PAB-PNP乙酰基-苯丙胺酰基-賴氨基-對氨基苯甲氧基-對硝基苯碳酸酯：在氮氣保護下，往一個250ml三頸圓底燒瓶中加入Ac-Phe-Lys-PABOH、二對硝基苯碳酸酯和新鮮分子篩，爾后在25℃下再加入二氯甲烷和二異丙基乙胺，反應混合物在25℃下攪拌18小時，爾后過濾除去固體雜質，濾液蒸干后于高真空下干燥6小時，粗產品經重結晶進一步純化，固體產物經過濾，洗滌；

(6)Ac-Phe-Lys-PABC-ADM乙酰基-苯丙胺酰基-賴氨基-對氨基芐氧羰基-阿霉素：在氮氣保護下，往一個250ml三頸圓底燒瓶內加入Ac-Phe-Lys(MMT)-PABC-PNP、阿霉素鹽酸鹽、二甲基甲酰胺、二異丙基乙胺，反應混合物在25℃下攪拌48h后，在加入400ml乙酸乙酯，有機相用水洗滌4次，然后蒸發至干，粗產品經層析柱純化：二氯甲烷∶甲醇為20∶1到15∶1，得到桔黃色固體產品；

(7)Ac-Phe-Lys-PABC-ADM·HCl乙酰基-苯丙胺酰基-賴氨基-對氨基芐氧羰基-阿霉素鹽酸鹽：在氮氣保護下往一個250ml三頸圓底燒瓶中加入1.89g?Ac-Phe-Lys-PABC-ADM、茴香醚和二氯甲烷，反應混合物在25℃下攪拌中加入二氯醋酸，反應混合物在攪拌2小時后倒入乙酸乙酯中，然后在攪拌2小時，所得桔黃色固體經過濾后再用乙酸乙酯洗滌5次，固體粗產品溶解在甲醇中，所得溶液經過離子交換樹脂住，所含產品組分離后蒸發至干，殘留物經二氯甲烷處理后經過濾得到最終產品。

4.權利要求1所述的一種靶向抗癌轉移化學藥物PADM在制備治療或預防胃癌腹膜轉移癌藥物中的應用。