[發明專利]一種高純度吉非替尼的制備方法

有效

• 申請號: 201110300350.6
• 申請日: 2011-09-28
• 公開（公告）號: CN103012290A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發明（設計）人: 冷傳新;李燕;林棟;范傳文;倪剛;張少寧
• 申請（專利權）人: 齊魯制藥有限公司
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 王緒銀

1.一種吉非替尼的制備方法，步驟如下：

將4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇加入到N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入粒度d(0.5)≤50μm碳酸鉀，無水硫酸鈉或無水硫酸鎂，N-(3-氯丙基)嗎啉，70～120℃反應，反應結束后，降至室溫加水析晶，離心、干燥得到吉非替尼，純度98％以上。

2.根據權利要求1所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，所述的4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇與N-(3-氯丙基)嗎啉的摩爾比為1∶1～1.2。

3.根據權利要求1所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，所述的4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇與碳酸鉀的摩爾比為1∶1～3。

4.根據權利要求1所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，所述的4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇與無水硫酸鈉或無水硫酸鎂的摩爾比為1∶0.1～1。

5.根據權利要求1-4任一項所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，所述的反應溫度為70～90℃。

6.根據權利要求1所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，所述的加水析晶是以水為析晶溶劑，加水的量是N，N-二甲基甲酰胺的5～6倍體積。

7.根據權利要求1-5任一項所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，將得到的吉非替尼進行精制，步驟如下：將得到的吉非替尼加入到乙醇中，回流溶解，降溫至-5～5℃，離心，干燥，得吉非替尼純品，純度99.9％以上。

8.根據權利要求1所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，將4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇40kg加入400L的N，N-二甲基甲酰胺中，攪拌下依次加入d(0.5)為49μm的碳酸鉀35kg、無水硫酸鎂4kg、N-(3-氯丙基)嗎啉25kg，80℃反應，5h后TLC檢測反應完全，降至室溫后加入2000L純化水，離心，干燥，得到吉非替尼粗品47.6kg，收率為85.1％，純度98.95％。

9.根據權利要求1所述的吉非替尼的制備方法，其特征在于，將4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(化合物II)40g加入400ml的N，N-二甲基甲酰胺中，攪拌下依次加入d(0.5)為39μm的40g碳酸鉀、10g無水硫酸鈉、25g?N-(3-氯丙基)嗎啉，85℃反應，4h后TLC檢測反應完全，降至室溫后加入2L純化水，抽濾，干燥，得到吉非替尼粗品48.2g，收率86.3％，純度98.87％。