[發(fā)明專利]一種包裹紫杉烷類藥物的蛋白納米顆粒及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110299784.9
• 申請(qǐng)日: 2011-09-30
• 公開（公告）號(hào): CN102327230A
• 公開（公告）日: 2012-01-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周建平;霍美蓉;崔蓓
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/14
• 分類號(hào): A61K9/14;A61K47/42;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責(zé)任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤;劉成群

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，涉及一種包裹紫杉烷類藥物的蛋白納米顆粒的其制備方法。

背景技術(shù)

紫杉烷類藥物(如紫杉醇、多烯紫杉醇等)是目前臨床上所使用的最有效的抗腫瘤藥物之一。紫杉醇為七十年代發(fā)現(xiàn)的從紅豆杉或其種屬的樹皮或針葉中分離得到的天然產(chǎn)物多烯紫杉醇為半合成產(chǎn)物，之后發(fā)現(xiàn)這是一類具有特殊抗腫瘤作用機(jī)制的抗腫瘤劑。

紫杉烷類藥物的抗腫瘤作用機(jī)制是促進(jìn)微管聚合，降低微管的解聚速度，從而使微管處于穩(wěn)定的非功能性狀態(tài)，從而達(dá)到阻止腫瘤細(xì)胞有絲分裂和增殖的目的。且臨床前研究表明多烯紫杉醇與紫杉醇相比，對(duì)微管的親和力更強(qiáng)、血漿半衰期更長(zhǎng)及細(xì)胞內(nèi)滯留時(shí)間更長(zhǎng)。

盡管紫杉烷類藥物具有良好的抗腫瘤作用，但是其水溶性均較低(約10ug/ml)，因此臨床上所使用的紫杉醇注射液和多烯紫杉醇注射液均需要分別使用表面活性劑聚氧乙烯蓖麻油和聚山梨酯80(吐溫-80)以及助溶劑乙醇來(lái)到溶解紫杉醇藥物的目的。紫杉醇注射液和多烯紫杉醇注射液則最早分別是由美國(guó)百時(shí)美施貴寶公司和法國(guó)賽諾菲-安萬(wàn)特公司成功開發(fā)上市的產(chǎn)品。

雖然使用表面活性劑聚氧乙烯蓖麻油和聚山梨酯80后可以配制成注射液，但是其在臨床應(yīng)用中的毒副作用較大，容易引起較多的并發(fā)癥，較為常見的包括過敏反應(yīng)、骨髓抑制(主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少)、液體潴留、神經(jīng)毒性、脫發(fā)等不良反應(yīng)。

大量的研究顯示聚氧乙烯蓖麻油在體內(nèi)可促進(jìn)大量組織胺釋放，進(jìn)而產(chǎn)生過敏反應(yīng)，還可導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)延遲感覺神經(jīng)病變。此外，聚氧乙烯蓖麻油還可以在血液中形成微小顆粒包囊紫杉醇分子，影響了藥物分子向組織的擴(kuò)散，從而影響了其抗腫瘤效應(yīng)。還有研究表明聚氧乙烯蓖麻油可溶解PVC輸液器中的二乙烯己基鄰苯二甲酸鹽(Diethylehexy?Phthalate)。而聚山梨酯80(吐溫-80)具有溶血性，且黏度大，臨床用藥很不方便。上述注射液制劑在毒副作用、給藥方便性以及穩(wěn)定性等方面均存在一定的問題，因此開發(fā)新的紫杉烷類藥物給藥劑型成為必要。

許多生物相容性的聚合物可以用來(lái)制備聚合物外殼，包裹在不溶于水的藥理活性藥物的外部。實(shí)際上任何一種聚合物，天然的或是人工合成的，只要能根據(jù)需要在其結(jié)構(gòu)內(nèi)含有巰基或二硫鍵，就可以用于在實(shí)際上不溶于水的藥理活性藥物的周圍形成一層二硫鍵交聯(lián)外殼。含有半胱氨酸和/或二硫鍵的蛋白質(zhì)是藥學(xué)上可接受的生物學(xué)載體，本專利以人血清白蛋白為例。

人血清白蛋白(human?serum?albumin，HSA)由585個(gè)氨基酸組成的單鏈無(wú)糖基化的蛋白質(zhì)，分子質(zhì)量66.5kDa，是人血漿中最豐富的蛋白質(zhì)(占人體血漿總蛋白的50％-60％)，具有化學(xué)性能穩(wěn)定、安全無(wú)毒、無(wú)免疫原性、生物相容性好、生物可降解、體內(nèi)長(zhǎng)循環(huán)(半衰期長(zhǎng)達(dá)19天)的特點(diǎn)。

HSA作為抗腫瘤藥物載體材料，具有很多優(yōu)點(diǎn)，主要包括：

①優(yōu)越的藥物負(fù)載潛力：HSA多肽鏈上帶有較多的極性基團(tuán)及疏水性氨基酸，對(duì)70％的小分子藥物、特別是難溶性藥物具有高度的親和力，且可發(fā)生可逆結(jié)合，為其有效負(fù)載和釋藥提供可能；白蛋白二級(jí)結(jié)構(gòu)中含有約48％的α-螺旋結(jié)構(gòu)，15％β-折疊片結(jié)構(gòu)，其余為無(wú)規(guī)線團(tuán)結(jié)構(gòu)，因此具有很多的網(wǎng)狀空隙，為攜帶藥物創(chuàng)造了有利的空間條件。

②廣譜腫瘤靶向：白蛋白是腫瘤細(xì)胞的重要氮源，快速生長(zhǎng)的腫瘤具有很強(qiáng)的攝取和儲(chǔ)備白蛋白能力。HSA作為抗腫瘤藥物載體，通過與血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上的白蛋白受體結(jié)合，激活細(xì)胞膜上的窯蛋白，從而將抗腫瘤藥物轉(zhuǎn)移到腫瘤細(xì)胞間質(zhì)中。腫瘤細(xì)胞間質(zhì)和腫瘤細(xì)胞表面富含大量的半胱胺酸酸性分泌性蛋白，該蛋白功能類似于白蛋白受體，能專門吸引和粘附白蛋白，而半胱胺酸酸性分泌性蛋白在幾乎所有的腫瘤組織(膀胱、肝臟、卵巢、腎、消化道、乳腺等)都過度表達(dá)，這就形成了腫瘤組織中的藥物儲(chǔ)藏池，為載有抗腫瘤藥物的白蛋白納米載體的廣譜靶向殺傷提供了可能。

③結(jié)構(gòu)可修飾性：HSA結(jié)構(gòu)中含有大量的反應(yīng)活性基團(tuán)，如游離氨基、羧基、巰基等，可與抗腫瘤藥物通過化學(xué)鍵偶聯(lián)，改善藥物溶解性、提高體內(nèi)循環(huán)時(shí)間以及腫瘤靶向性；也可與抗體或配體等“靶分子”偶聯(lián)，進(jìn)一步提高HSA納米載體的腫瘤靶向性能。近年來(lái)，也有報(bào)道將HSA和葡聚糖、己醛醣或聚異丙基丙烯酰胺等高分子材料相偶聯(lián)以改善HSA作為藥物載體材料的理化性質(zhì)。

鑒于HSA作為藥物載體材料具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)基于白蛋白的藥物遞送系統(tǒng)研究主要集中于兩個(gè)方向：