[發明專利]莽草酸川芎嗪的制備方法及用途

無效

• 申請號: 201110299713.9
• 申請日: 2011-10-09
• 公開（公告）號: CN102391192A
• 公開（公告）日: 2012-03-28
• 發明（設計）人: 彭東明;劉艷飛;李云耀;王福東;王志琪
• 申請（專利權）人: 湖南中醫藥大學
• 主分類號: C07D241/12
• 分類號: C07D241/12;C07C62/32;C07C51/41;A61K31/4965;A61K31/19;A61P7/02;A61P9/10
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技術領域

本發明屬于醫藥領域，涉及川芎嗪與一種藥用酸的復鹽化合物及其制備方法，特別是增加川芎嗪脂溶性的離子對化合物；而且莽草酸這種藥用酸與川芎嗪具有協同增效的藥理作用。

背景技術

川芎嗪是從中藥川芎中分離的一種生物堿，即四甲基吡嗪。化學名為2,?3,?5,?6四甲基吡嗪，分子式C₈H₁₂N₂，結構式：

無色針狀結晶，具有特殊異臭，有吸濕性，易升華。存在于傘形科植物川芎Ligusticum?chuanxiong?Hort根莖、姜科植物溫莪術（郁金）Curcuma?aromatica?Salisb根莖、大戟科植物痛風麻瘋樹Jatropha?podagrica?Hook莖，現由人工合成。為治療血栓等疾病的一種新型藥物。有對抗腎上腺素和氯化鉀引起家兔離體動脈收縮的作用，能明顯增加冠脈流量，降低動脈壓及冠脈阻力；有增進微循環的作用；能抑制ADP誘導的家兔體外血小板聚集，對大鼠靜脈分路血栓有抑制作用；有神經節阻斷和降壓作用，并有抗菌作用，對革蘭氏陽性菌有效而對革蘭氏陰性菌無效。臨床用于治療缺血性腦血管病（包括腦血栓形成、腦栓塞等）和冠心病心絞痛取得較肯定的療效。具有抗血小板聚集、擴張小動脈、改善微循環、腦循環等作用，用于缺血性腦血管病，如：腦供血不足、腦血栓形成、腦栓塞及其他缺血性血管疾病如冠心病，脈管炎腦栓塞引起的腦梗死等。藥物應用中常用其磷酸鹽或鹽酸鹽，如磷酸川芎嗪膠囊，鹽酸川芎嗪注射液。?

缺血性心、腦血管疾病的發病機理復雜多樣，絕大部份缺血性心、腦血管疾病是由于血管栓塞而引起的，研究發現心腦血管缺血、缺氧造成的一系列缺血性連鎖反應，是導致心、腦損害的中心環節，稱之為缺血瀑布。因此，迅速溶栓復流是心、腦組織梗死急性期治療成功的前提和基礎，而抵抗缺血造成的多種代謝紊亂和再灌流所造成的自由基損傷，則是治療成功的基本保證，兩個治療環節相輔相成，缺一不可。沒有溶栓復流，即使用最有效的腦保護方法和藥物，最終也不能挽救持續缺血的心、腦組織；而單靠溶栓復流，沒有針對缺血期的可靠心、腦血管保護，則無法擴大復流治療時間窗，也不可能抵抗缺血造成的多種代謝紊亂和再灌流損傷。因此，缺血性心、腦血管疾病的治療不僅需要快速改善其缺血狀態，還應當及時保護心腦組織，以恢復心腦功能、提高預后效果、降低致殘致死率。

鑒于川芎嗪是堿性化合物，以及其對缺血性心、腦血管疾病良好的復流作用，中國藥典2010版有收載，療效確切；本發明的目的是提供川芎嗪與藥用酸的復鹽化合物及其制備方法，而且這種藥用酸與川芎嗪具有協同增效的藥理作用，尤其具有保護心腦組織的藥理作用。為了達到上述目的，本發明所選用的酸性化合物是莽草酸，呈堿性的川芎嗪形成復鹽，本發明的川芎嗪的復鹽化合物是莽草酸川芎嗪鹽。

莽草酸(Shikimic?Acid)存在于木蘭科植物八角(Illicium?verum?Hook.f.)的干燥成熟果實。化學名為3,4,5-三羥基-1-環己烯-1-羧酸?。分子式C₇H₁₀O₅，結構式：

白色精細粉末,易溶于水，在水中的溶解度為18g/100ml，難溶于氯仿、苯和石油醚。熔點185℃～191℃，旋光度-180°，氣味辛酸。?莽草酸通過影響花生四烯酸代謝，抑制血小板聚集，抑制動、靜脈血栓及腦血栓形成。本發明莽草酸川芎嗪復鹽的分子結構式如下:

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分子式為:?C₈H₁₂N₂.?a?C₇H₁₀O₅，其中a是與川芎嗪成鹽的莽草酸的分子數，亦即莽草酸川芎嗪復鹽中兩個活性中心莽草酸與川芎嗪的摩爾數之比，a的取值范圍為0.1~10,?a值可以是小數，也可以是整數，在制備時，控制莽草酸和川芎嗪的投料反應量，可控制a值不同，制得不同成鹽比例的莽草酸川芎嗪鹽。特別的，優選莽草酸與川芎嗪以1:1或2:1的分子數配比成鹽，即a=1或2時的成鹽形式，這時其分子結構式如下:

?本發明提供了川芎嗪的復鹽化合物，是利用川芎嗪的堿性基團與莽草酸的酸性基團之間進行酸堿成鹽反應而形成的復鹽化合物，其制備方法是將川芎嗪與莽草酸在合適的溶劑中充分混合，使川芎嗪與莽草酸在溶液環境中接觸而形成復鹽，再將溶劑通過蒸發、過濾、烘干或冷凍干燥等方法而除去，即得到固體形態的莽草酸川芎嗪鹽。制備時，調控川芎嗪與莽草酸的投料反應量，可制得不同成鹽比例的復鹽。