[發(fā)明專利]一種小檗皮提取物及該提取物和小檗皮的用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110296460.X
• 申請(qǐng)日: 2011-09-28
• 公開（公告）號(hào): CN102327309A
• 公開（公告）日: 2012-01-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 賴先榮;張藝;孟憲麗
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 成都中醫(yī)藥大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K36/29
• 分類號(hào): A61K36/29;A61P3/04;A61P3/06;A61P3/10;A61P5/50;A61P13/12;A61K129/00
• 代理公司: 成都高遠(yuǎn)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種小檗皮提取物及該提取物和小檗皮的用途，屬藥物領(lǐng)域。

背景技術(shù)

隨著生活水平及現(xiàn)代化程度的提高，生活節(jié)奏的加快，膳食結(jié)構(gòu)與生活習(xí)慣的改變，糖尿病、高血脂、高血壓、代謝綜合征等一系列慢性疾病的發(fā)病率也逐漸增加。研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗(Insulin?Resistance，IR)，不僅是II型糖尿病的發(fā)病基礎(chǔ)，更是貫穿高血脂、代謝綜合征等多種代謝相關(guān)疾病的主線，是連結(jié)它們的紐帶，為這些疾病的共同病理生理基礎(chǔ)。

目前，對(duì)代謝疾病的研究發(fā)現(xiàn)，過氧化物酶體增殖物活化受體(PPARs)與胰島素抵抗有著密切關(guān)系。PPARS包括α、δ、γ三個(gè)亞型。報(bào)道較多的為PPAR?α和PPAR?γ。其中，PPAR?α主要在肝臟中表達(dá)，能夠增強(qiáng)脂肪酸的β氧化，能降低血脂、改善胰島素敏感性，在動(dòng)物模型及人群中均可改善胰島素敏感性[李全民，等.中國藥學(xué)雜志.2005，40(14)：1070-1072]；PPAR?γ主要在脂肪組織中表達(dá)，其功能是促進(jìn)脂肪酸在脂肪組織的沉積和脂肪細(xì)胞的分化，目前已知PPAR?γ與胰島素抵抗密切相關(guān)[方朝暉，等.丹蛭降糖膠囊對(duì)胰島素抵抗大鼠大網(wǎng)膜脂肪細(xì)胞PPAR-γmRNA表達(dá)的影響.]。常用的PPARγ激動(dòng)劑，是吡格列酮和羅格列酮，為胰島素增敏劑，但這兩種藥物會(huì)引起體重增加、浮腫、LDL膽固醇水平升高等副作用。這是因?yàn)镻PAR?γ在人體內(nèi)涉及調(diào)節(jié)脂質(zhì)合成、糖類代謝，以及脂肪細(xì)胞的分化，它的活化會(huì)促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分化和脂肪吸收的儲(chǔ)存。而PPAR?α主要在肝臟表達(dá)，它可以促進(jìn)脂質(zhì)的分解，目前市售的貝特類降脂藥就是PPAR?α激動(dòng)劑。研究表明，若同時(shí)激動(dòng)PPAR?γ和PPAR?α，則能夠同時(shí)調(diào)節(jié)糖尿病患者血糖和脂質(zhì)。

近年來，除PPAR?γ和PPAR?α以外，PPAR?δ也逐漸受到人們的重視，研究發(fā)現(xiàn)PPAR?δ在脂質(zhì)及糖類代謝、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞存活、創(chuàng)傷愈合等多方面都有重要作用。Chih-Hao?Lee等[Chih-Hao?Lee，et?al.PPAR?δ?regulates?glucose?metabolism?and?insulin?sensitivity.Proceedings?of?the?National?Academy?of?Sciences?of?the?United?States?of?America.2006，103(9)：3444～3449]報(bào)道，高糖高脂飲食誘導(dǎo)胰島素抵抗的對(duì)比研究結(jié)果表明：PPAR?δ基因敲除小鼠顯示代謝低下和葡萄糖耐受降低；PPAR?δ激活劑受體活化2型糖尿病模型小鼠(db/db)顯示肝臟葡萄糖輸出抑制，葡萄糖消耗增加，脂肪細(xì)胞游離脂肪酸釋放抑制；通過不同組織的互補(bǔ)作用，PPAR?δ調(diào)節(jié)新陳代謝平衡，改善機(jī)體糖脂代謝，增加胰島素敏感性。因此，研制開發(fā)PPAR?δ激動(dòng)劑也已成為預(yù)防和治療儀脂代謝紊亂和胰島素抵抗為主要特征的代謝性疾病的新方向。

在對(duì)PPARs的不斷認(rèn)識(shí)過程中，人們考慮到PPARs各亞型對(duì)人體均有不同的作用，已經(jīng)開始著手研發(fā)PPARs多重激動(dòng)劑。如史克必成公司研發(fā)的含苯并惡唑結(jié)構(gòu)的烷氧基苯丙酸類化合物，就是很好的α/γ雙重激動(dòng)劑；PPAR葛蘭素-史克公司的GW2433，為PPAR?α/δ雙重激動(dòng)劑；禮來研究實(shí)驗(yàn)室于2006年報(bào)道了PPAR?γ/δ雙重激動(dòng)劑，具有良好的胰島素增敏性，而體重增加等副作用輕于羅格列酮；甚至，默克公司還得到了一種PPAR完全激動(dòng)劑，能夠同時(shí)激活PPAR?α、PPAR?δ、PPAR?γ的表達(dá)。目前，有研究表明，肝X細(xì)胞受體α(LXR?α)激活也可能產(chǎn)生類似PPAR?γ激活劑的作用[李婧.肝X受體在脂肪生成和脂肪細(xì)胞形成中的作用.國際生殖健康/計(jì)劃生育雜志.2010，29(2)：92-95]。

綜上，適度激活PPAR?α、PPAR?δ、PPAR?γ、LXR?α的表達(dá)，具有胰島素增敏劑的作用機(jī)制，能夠改善胰島素抵抗。

目前，國內(nèi)對(duì)該領(lǐng)域也有較多研究，發(fā)現(xiàn)了某些中藥也具有PPARs激動(dòng)劑的作用。如專利申請(qǐng)?zhí)枺?01010174927.9，發(fā)明名稱：醋炙黃連炮制品的新用途，該申請(qǐng)公開了醋炙黃連在制備胰島素增敏劑及PPAR?γ激動(dòng)劑的藥物中的用途。黃連中主要含有小檗堿(6.68％)、藥根堿(0.36％)、巴馬汀(1.61％)、黃連堿(1.96％)、非洲防己堿(0.44％)、表小檗堿(0.97％)等6種生物堿。