[發明專利]一種西他列汀中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201110295499.X
• 申請日: 2011-10-08
• 公開（公告）號: CN102503829A
• 公開（公告）日: 2012-06-20
• 發明（設計）人: 張立鵬;張高峰;趙孝杰;陳貴軍
• 申請（專利權）人: 山東鉑源化學有限公司
• 主分類號: C07C69/738
• 分類號: C07C69/738;C07C67/343;C07D487/04
• 代理公司: 濟南誠智商標專利事務所有限公司 37105
• 代理人: 韓百翠

1.一種西他列汀中間體3-羰基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯的制備方法，其特征是，溴代乙酸酯與鎂粉在有機溶劑中通過格氏反應制得相應格氏試劑，再與2，4，5-三氟苯乙腈在有機溶劑中經加成反應制得；

所述西他列汀中間體3-羰基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸酯的結構式為其中R為C1-C4的直鏈或支鏈烷基。

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征是，

(1)將鎂粉、有機溶劑加入反應器中，然后滴加溶有溴代乙酸酯的有機溶劑；滴畢，于0～40℃反應1～3小時制得格氏試劑；

(2)將2，4，5-三氟苯乙腈和有機溶劑加入反應器中，滴加上述所得格氏試劑；滴畢，于0～30℃反應2～4小時；

(3)反應完畢，加入鹽酸淬滅反應；然后靜置分層，再經萃取、水洗、鹽洗、干燥、抽濾和濃縮得到產物。

3.如權利要求1或2所述的制備方法，所述溴代乙酸酯與鎂粉的摩爾比為1∶1～1.2；所述2，4，5-三氟苯乙腈與溴代乙酸酯的摩爾比為1∶1～1.2。

4.如權利要求3所述的制備方法，其特征是，所述步驟(1)格氏反應中所用有機溶劑為四氫呋喃、乙醚或乙二醇二甲醚中的一種或任意兩種或三種的混合體系，反應溫度為15～40℃；所述步驟(2)加成反應中所用有機溶劑為四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、二氯乙烷或N，N-二甲基甲酰胺中的一種或任意幾種的混合體系。

5.如權利要求4所述的制備方法，其特征是，所述步驟(1)格氏反應中所用有機溶劑為四氫呋喃或乙醚；所述步驟(2)所述有機溶劑為四氫呋喃、乙醚或N，N-二甲基甲酰胺中的一種。

6.一種西他列汀中間體1-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑-[4，3-a]吡嗪-7-)-4-(2，4，5-三氟苯基)-1，3-丁二酮的制備方法，其特征是，溴代乙酸與3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪鹽酸鹽在縮合劑作用下于有機溶劑中通過酰化反應制得2-溴-1-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡嗪-7-)乙酮，再與與鎂粉在有機溶劑中通過格氏反應制得相應格氏試劑，最后與2，4，5-三氟苯乙腈在有機溶劑中經加成反應制得；所述3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪鹽酸鹽、2-溴-1-(3-三氟甲基-5，6-二氫-8H-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡嗪-7-)乙酮和得到的格氏試劑分別記為III、IV和V。

7.如權利要求6所述的制備方法，其特征是，

(1)將溴代乙酸、化合物III和有機溶劑加入反應器中，滴加縮合劑；滴畢，于60～100℃反應6～10小時；然后蒸除溶劑，剩余物溶解，經水洗、鹽洗、干燥、抽濾和減壓濃縮得中間體IV；

(2)將鎂粉、有機溶劑加入反應器中，然后滴加溶有中間體IV的有機溶劑；滴畢，于0～40℃反應1～3小時制得格氏試劑V；

(3)將2，4，5-三氟苯乙腈和有機溶劑加入反應器中，滴加上述所得格氏試劑V；滴畢，于0～30℃反應2～4小時；

(4)反應畢，加入鹽酸淬滅反應；然后靜置分層，再經萃取、水洗、鹽洗、干燥、抽濾和濃縮得到產物。

8.如權利要求6或7所述的制備方法，其特征是，所述溴代乙酸、化合物III與縮合劑的摩爾比為1∶1∶1～2.0；所述中間體IV與鎂粉的摩爾比為1∶1～1.2；所述2，4，5-三氟苯乙腈與中間體IV的摩爾比為1∶1.0～1.2。

9.如權利要求8所述的制備方法，其特征是，所述步驟(1)縮合反應中所用縮合劑為氯化亞砜、三氯氧磷或羰基二咪唑，所用有機溶劑為四氫呋喃、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中的一種或任意兩種或三種的混合體系；所述步驟(2)格氏反應中所用有機溶劑為四氫呋喃、乙醚或乙二醇二甲醚中的一種或任意兩種或三種的混合體系；所述步驟(3)加成反應中所用有機溶劑為四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、二氯乙烷或N，N-二甲基甲酰胺中的一種或任意幾種的混合體系。

10.如權利要求9所述的的制備方法，其特征是，所述步驟(1)縮合反應中所用縮合劑為氯化亞砜或三氯氧膦，所用有機溶劑為乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中的一種或兩種的混合體系；所述步驟(2)格氏反應中所用有機溶劑為四氫呋喃或乙醚中的一種或兩種的混合體系；所述步驟(3)加成反應中所用有機溶劑為四氫呋喃、乙醚或N，N-二甲基甲酰胺中的一種或任意幾種的混合體系。