[發明專利]含噁唑環的甲酰羥胺類肽脫甲酰基酶抑制劑及其制備方法和用途

無效

• 申請號: 201110293472.7
• 申請日: 2011-09-29
• 公開（公告）號: CN102503906A
• 公開（公告）日: 2012-06-20
• 發明（設計）人: 張大同;霍領雁
• 申請（專利權）人: 山東輕工業學院
• 主分類號: C07D263/34
• 分類號: C07D263/34;C07D413/06;C07D413/12;A61K31/421;A61K31/422;A61K31/454;A61K31/5377;A61K31/4439;A61P31/04
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 苗奎

技術領域

本發明涉及一系列含噁唑環的甲酰羥胺類肽脫甲酰基酶抑制劑及其制備方法、抗菌試驗和用途，屬于化學技術領域。

背景技術

感染性疾病是威脅人類健康的重大因素。隨著抗感染藥物在臨床上的廣泛使用導致耐藥菌大量增生和蔓延日益嚴重的細菌耐藥性已成為21世紀人類面臨的嚴峻挑戰之一，這就使新結構和新作用機制抗生素的開發成為非常迫切的問題。PDF抑制劑類抗生素是20世紀90年代末在國外新興起的一個研究熱點。肽脫甲酰化酶(peptide?deformylase，PDF)是細菌生長過程中蛋白質合成所必需的一個酶，但在真核細胞蛋白質合成中并不需要，它的活性位點具有高度保守并且存在于大多數細菌中(包括耐藥菌)的PDF活性都可以被其抑制劑抑制的特點，并且PDF在一些寄生蟲中也有重要作用，所以PDF被認為是新一代抗細菌和抗寄生蟲藥物的理想靶位，近年來有報道PDF用于抗結核分支桿菌、抗癌的研究拓展了PDF的應用范圍，因此成為令人感興趣的新的抗菌藥物作用靶點。PDF作為抑菌靶點的生化過程很明確，其晶體結構和活性部位也已經比較清楚，關于這方面的研究進展較快。2001年10月，有British?Biotech公司開發出的肽脫甲酰基酶抑制劑BB-83698進入一期臨床，現在該產品已進入二期臨床測試。2003年10月，有Vicuron公司開發的肽脫甲酰基酶抑制劑LBM-415進入一期臨床，現在也已進入二期臨床測試。

發明內容

本發明針對臨床上治療藥物缺乏，提供了一系列含噁唑環的甲酰羥胺類肽脫甲酰基酶抑制劑及其制備方法和用途。

術語說明：

DCC：二環己基碳二亞胺；

HOBT：1-羥基-苯并-三氮唑；

THF：四氫呋喃；

Rt：室溫；

HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯；

DIEA：N，N-二異丙基乙胺；

DMF：二甲基甲酰胺；

CDMT：2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪；

NMM：N-甲基嗎啉。

本發明的技術方案如下：

具有通式I的化合物，以及其藥學上可接受的鹽：

其中，R為烷基或芳環取代的氨基化合物。

優選的，R為-NHR¹、-R²或-N(R³)₂；

其中，R¹為：

乙基、正丙基、丁基、異丁基、異丙基、正丁基、異丁基、環戊基、環己基、吡咯、噻吩、哌啶、嗎啉；

或單取代的吡咯、噻吩、哌啶、吡啶或嗎啉，其取代基為：氟、氯、溴、羥基、腈基、氨基、硝基、甲氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基；

或單取代或二取代的苯基，其取代基為：氟、氯、溴、羥基、腈基、氨基、硝基、甲氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基。

R²為含氮雜環，通過N原子與通式I中的羰基碳相連：

氮雜環丁烷、吡咯烷、哌啶、吡咯、咪唑、吡唑、嗎啉；

或單取代的氮雜環丁烷、吡咯烷、哌啶、吡咯、咪唑、吡唑、嗎啉，其取代基為：氟、氯、溴、羥基、腈基、氨基、硝基、甲氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基。

R³為：甲基、乙基、正丙基、丁基、異丁基、異丙基、正丁基、異丁基。

優選的，上述通式I化合物是下列之一：

(1)N，N-二乙基-2-[(S)-1-[(R)-2-[((N-羥基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺基]-2-甲基丙基]噁唑-4-甲酰胺(6a)、

(2)2-[(S)-1-[(R)-2-[(N-羥基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺基]-2-甲基丙基]-N-二丙基噁唑-4-甲酰胺(6b)、

(3)2-[(S)-1-[(R)-2-[((N-羥基-N-甲酰基氨基)甲基]己酰胺基]-2-甲基丙基]-N，N-二異丁基噁唑-4-甲酰胺(6c)、

(4)(R)-2-[((N-羥基-N-甲酰基氨基)甲基]-N-[(S)-2-甲基-1-[4-(吡咯烷基-1-羰基)噁唑-2-基]丙基]己酰胺(6d)、

(5)(R)-2-[((N-羥基-N-甲酰基氨基)甲基]-N-[(S)-2-甲基-1-[4-(哌啶基-1-羰基)噁唑-2-基]丙基]己酰胺(6e)、