[發(fā)明專利]卡泊三醇固體脂質(zhì)納米粒及其制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110293019.6
• 申請(qǐng)日: 2011-10-07
• 公開（公告）號(hào): CN102342914A
• 公開（公告）日: 2012-02-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鐘海軍;劉敏敏
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南昌大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K9/127
• 分類號(hào): A61K9/127;A61K9/06;A61K31/593;A61P17/06;A61P17/00
• 代理公司: 南昌洪達(dá)專利事務(wù)所 36111
• 代理人: 劉凌峰

技術(shù)領(lǐng)域

?本發(fā)明涉及一種卡泊三醇固體脂質(zhì)納米粒及其制備方法，用于銀屑病、魚鱗病的治療。

背景技術(shù)

銀屑病是非接觸傳染的皮膚病，其在全世界人口中患病率高達(dá)2%。中國(guó)人的發(fā)病率為0.123%，目前我國(guó)銀屑病患者已超過300萬。據(jù)估計(jì)在美國(guó)和歐洲有一千萬的人受到銀屑病的困擾并且每年診斷出高達(dá)260,000的新病例。在美國(guó)，每年僅銀屑病就有超過1,500,000例的臨床就診者，并且目前估計(jì)每年的門診病人費(fèi)用大約為20億美元。

????銀屑病由促進(jìn)T淋巴細(xì)胞活化、增殖以及細(xì)胞因子釋放的未知因素引起，所述細(xì)胞因子的釋放導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖。角質(zhì)形成細(xì)胞是形成以下疾病典型臨床特征的原因：覆蓋有銀白色鱗屑的界限清楚的發(fā)炎皮膚損傷，該銀白色鱗屑覆蓋了大約10%-15%的身體表面。銀屑病主要侵襲成人并且自身可以表現(xiàn)出不同的變異以及嚴(yán)重程度。

????用于治療包括銀屑病的皮膚過度增殖疾病的主要策略在于預(yù)防角質(zhì)形成細(xì)胞的過度分裂并刺激細(xì)胞分化。

????目前，存在三種治療銀屑病的方式：

1）局部施用治療性乳膏或軟膏劑，以治療輕微和中度的病例；

2）單獨(dú)使用或結(jié)合藥物治療或局部治療而使用的光療（UVA或UVB），需要就診者反復(fù)就診并且使得患者暴露于伴隨的輻射危險(xiǎn)；

3）依賴免疫抑制療法的全身治療，由于嚴(yán)重的副作用而局限于嚴(yán)重的病例。

卡泊三醇又名鈣泊三醇，是維生素D3活性代謝產(chǎn)物骨化三醇的類似物，其性狀為白色或近白色結(jié)晶粉末，極易溶于乙醇，溶于氯仿和丙二醇，微溶于二氯甲烷，在液體石蠟中不溶，在水中的溶解度為0.6μg/ml。分子式：C₂₇H₄₀O₃，分子量：412.61，熔點(diǎn)：166～168℃。本品對(duì)光和空氣敏感。化學(xué)名稱為(1α,3β,5z,7e,22e,24s)-24-環(huán)丙基-9,10-開環(huán)膽甾-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇，其化學(xué)結(jié)構(gòu)，卡泊三醇對(duì)1,?25-(OH)2-D3受體有較強(qiáng)的親合力，是角朊細(xì)胞分化和增生的強(qiáng)有力的調(diào)節(jié)劑，具有抑制角朊細(xì)胞增殖的作用，促進(jìn)角朊細(xì)胞成熟分化，從而使角朊細(xì)胞成熟過程轉(zhuǎn)向正常，并有抑制皮損區(qū)局部炎癥反應(yīng)的作用。實(shí)驗(yàn)證明，卡泊三醇可抑制IL-1、IL-8?和腫瘤壞死因子刺激表皮細(xì)胞增殖，并促進(jìn)細(xì)胞分化，具有局部抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用，經(jīng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物試驗(yàn)沒有致畸作用。

市售的卡泊三醇軟膏是油性的半固體外用制劑，稠厚油膩，涂抹較差，容易污染衣物和有礦物油的不良?xì)馕?，且不易清洗。且局部用藥時(shí)刺激癥狀發(fā)生率高，表現(xiàn)為皮損及皮損周紅斑、脫屑、燒灼、瘙癢、干燥。約有1%的藥物從皮膚吸收，進(jìn)入全身循環(huán)，影響機(jī)體對(duì)鈣的代謝，嚴(yán)重時(shí)可引起高鈣血癥。如果需要大劑量使用，要監(jiān)測(cè)血，尿鈣。由于臉部和皮膚皺褶處特別敏感，故卡泊三醇不宜用于面部，用后應(yīng)洗手，以防止手上的藥品沾染面部。

固體脂質(zhì)納米粒（Solid?Lipid?Nanoparticles，SLN）是上世紀(jì)90年代發(fā)展起來的一種新型藥物納米載體。它以天然的或人工合成的固體脂質(zhì)（如飽和脂肪酸甘油三酯、雙酯、單酯及混合脂質(zhì)、硬脂酸、甾體等）?為載體，將藥物吸附于表面或包裹于脂質(zhì)核中制成的納米給藥體系。

固體脂質(zhì)納米粒既具備聚合物納米粒物理穩(wěn)定性高、藥物泄漏少的優(yōu)點(diǎn)，又兼具脂質(zhì)體、乳劑毒性低、能大規(guī)模生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)，是一種極具發(fā)展前景的新型給藥載體系統(tǒng)。將外用藥物制成固體脂質(zhì)納米粒，可以攜載藥物穿過角質(zhì)層，提高藥物皮膚角質(zhì)滲透能力，使藥物長(zhǎng)時(shí)間滯留于皮膚局部（表皮、真皮），提高皮膚局部的治療濃度，從而增加藥物療效，延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間。此外，固體脂質(zhì)納米粒還能封閉所作用的局部皮膚，提高皮膚的水化作用，這對(duì)于銀屑病、魚鱗病等皮膚疾病的治療是非常有利的。

發(fā)明內(nèi)容

基于卡泊三醇軟膏劑的不足，本發(fā)明的目的就是對(duì)卡泊三醇進(jìn)行劑型改進(jìn)。將卡泊三醇包裹于固體脂質(zhì)納米粒中，有望得到皮膚角質(zhì)滲透能力強(qiáng)并具有緩釋性及靶向作用的新型制劑，從而提高該藥的局部治療效果，延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間，減少皮膚刺激癥狀的發(fā)生。

本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的，一種卡泊三醇固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于由下列重量百分比的原料組成：0.005%~0.5%的卡泊三醇、0.1~30%的脂質(zhì)材料、0.5~10%的表面活性劑、余量為水。