[發明專利]一種化合物,其合成方法和在制備DP-BAPTA-99中的應用

無效

• 申請號: 201110291033.2
• 申請日: 2011-09-16
• 公開（公告）號: CN102993012A
• 公開（公告）日: 2013-03-27
• 發明（設計）人: 趙海靜;冷學蕓
• 申請（專利權）人: 趙海靜
• 主分類號: C07C69/63
• 分類號: C07C69/63;C07C67/14;C07C229/18;C07C227/06
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• 代理人: 暫無信息

技術領域本發明屬于制藥技術領域，涉及一種化合物、其合成方法，以及該化合物在制備DP-BAPTA-99中的應用，而DP-BAPTA-99對治療腦中風等疾病有效。

背景技術DP-BAPTA-99是新的化合物，是一種具有對稱結構的二元酯酸化合物，在本申請文件中，稱其為“化合物D”，其分子結構式如下：

分子式C₄₂H₆₄N₂O₁₂，分子量788.96。化合物D是一種用于治療中風的多靶向藥物，可治療中風患者的一系列腦損傷，當前正在開發用于保護腦部神經細胞免受急性缺血性中風引起的損傷的藥物，它屬于膜活化螯合劑，該化合物獨特之處在于它在水相環境中，例如血液和體液中缺乏金屬離子螯合能力，其活性的發揮需依賴細胞膜的激活，而它對腦細胞膜的選擇性使其心臟毒性也很小，可能通過抑制細胞凋亡而起神經保護作用，后續有望開發的適應癥還包括心臟直視手術引起的腦損傷和外傷性腦損傷等。藥學上通常使用其鈉鹽形式。

國際申請公開WO99/16741公開了化合物D的化學結構式及其合成方法，中國專利申請CN102030670A也公開了化合物D合成方法，該合成方法主要采用酸酐成環反應、開環進行酯化反應等步驟，反應過程的可操控性差、反應溫度高，并且高溫下生成的有關物質會增高，中間體產物難以純化；酸酐開環進行酯化反應時，對于物料配比及反應條件控制難度較高，易于生成的雜質較多，難于純化，影響產品純度和質量，尤其在工業化放大生產時的難度更大。

本發明的目的是提供一種化合物，該化合物為合成DP-BAPTA-99提供了新的合成路線和方法，其反應溫和、易于操作控制、成本低、產品純度高，本發明還提供了該化合物的合成方法。

發明內容本發明提供結構式如下的化合物

其中，R是Br或Cl。

它包括：

本發明進一步提供了上述化合物的制備方法，它包括將乙二醇與鈉、1-溴辛烷反應得到化合物(V)，優選的，鈉∶乙二醇＝1∶8～60(mol/mol)，例如鈉與乙二醇的摩爾量之比為1∶9、1∶10、1∶12、1∶15、1∶16、1∶18、1∶20、1∶30、1∶40、1∶50、1∶55，等等，化合物(V)進一步與溴乙酰氯或氯乙酰氯反應得到化合物(A)或化合物(B)，反應式如下：

R＝Br或Cl

化合物(A)或(B)

溴乙酰氯或氯乙酰氯通常可以由市售得到，或者由溴乙酸或氯乙酸和氯化亞砜反應而得到。

進一步的，將化合物(V)與縛酸劑三乙胺或二異丙胺在氯仿中混合，在溫度為20-65℃(優選30-40℃)攪拌下，加入溴乙酰氯或氯乙酰氯的氯仿溶液，攪拌反應1.5-4h，反應液用水洗滌至中性，分液，有機相用無水硫酸鈉或無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除氯仿，得到油狀物，即為化合物(A)或化合物(B)，其中，溴乙酰氯或氯乙酰氯的用量為化合物(V)的1-4倍摩爾量，優選1.5-2倍。

進一步的，本發明還提供了所述化合物在制備DP-BAPTA-99(以下簡稱化合物D)中的應用。本發明所述化合物作為原材料，在制備化合物D中的應用，該制備方法是完全不同于國際申請公開WO99/16741和中國專利申請CN102030670A公開的路線。例如，以本發明所述化合物作為原料，在制備化合物D時，采用以下反應路線：

本發明以化合物(A)或化合物(B)作為原材料來合成化合物D的優點：

1、應條件較溫和，沒有高于80℃的反應溫度條件，生產周期短，節能環保；2、沒有用到易燃易爆的乙醚，而用石油醚代替，毒性低：3、沒有酸酐開環進行酯化反應，只有取代支鏈基團反應，反應易于進行和控制；4、各步反應收率高，目標產品純度高，易于工業化生產、成本低，易于操作管理和控制。

具體實施方式在本發明的實施過程中，本領域普通技術人員在不脫離本發明的范圍和精神實質的基礎上產生的各種實施方案和修飾是顯而易見的并且是容易進行的，本發明不限于本文所述的特定的實施方案的范圍，確實，本發明的各種修飾，除了已經敘述的那些是可以從前面的敘述中被本領域的技術人員理解的。通過下面的實施例來對本發明所述技術內容做進一步具體說明，但并不表示實施例對本發明的限制。

實施例1.化合物(A)及其合成