[發明專利]芳香化酶抑制劑

有效

• 申請號: 201110290620.X
• 申請日: 2011-09-29
• 公開（公告）號: CN102397275A
• 公開（公告）日: 2012-04-04
• 發明（設計）人: 戴玉杰;馬忠俊;王強;張同存;張黎明;魏樹梅
• 申請（專利權）人: 天津科技大學
• 主分類號: A61K31/4174
• 分類號: A61K31/4174;A61K31/403;A61P35/00;A61P5/32;C07D233/56;C07D233/90;C07D209/86
• 代理公司: 天津盛理知識產權代理有限公司 12209
• 代理人: 王來佳

技術領域

本發明屬于酶抑制劑領域，尤其是一種芳香化酶抑制劑。

背景技術

1、芳香化酶的結構與功能

芳香化酶(Aromatase，CYP19)屬于細胞色素P450超家族，是一種由503個氨基酸組成的酶蛋白，廣泛存在于卵巢、胎盤、睪丸、腦、脂肪、骨等正常組織器官中，表達于細胞內質網膜，并與膜緊密結合，在胎盤及卵巢濾泡粒層細胞高表達，在皮下脂肪、肌肉、肝、腦、正常乳腺間質和乳腺癌等非腺體組織中也有低水平表達。百分之八十雌激素受體(ER)陽性的絕經后乳腺癌患者的腫瘤組織內有芳香化酶活性。芳香化酶的活性中心還有一個含鐵的卟啉環(血紅素輔基)，它對酶的催化活性起著決定性作用，其中血紅素輔基中心的鐵原子與卟啉環上4個吡咯氮原子以配位鍵結合。

芳香化酶又稱雌激素合成酶，催化雄烯二酮和睪酮合成雌酮和雌二醇，可以使雄激素轉變為雌激素，是雄激素轉化為雌激素過程的限速酶。在絕經前婦女中，雌激素主要經卵巢的芳香化酶產生，雄激素轉變為雌激素的過程受垂體的卵泡刺激素和黃體生成激素的調控，在正常反饋環調控下，可由垂體分泌促性腺激素促進雌激素的分泌，以對抗雌激素的減少，因此，對絕經前的乳腺癌患者單獨使用芳香化酶抑制劑(Aromatase?inhibitors，AIs)不能有效抑制雄、雌激素的轉變。絕經后婦女的卵巢不再產生雌激素，雌激素主要來源于脂肪、肌肉和肝臟等外周組織，此過程不受垂體調控，雄激素經由周圍的芳香化酶變成雌激素，由于沒有反饋環對抗芳香化酶抑制劑產生的效果，故絕經后的乳腺癌患者服用芳香化酶抑制劑后可大大降低雄、雌激素的轉變速率。

2、芳香化酶在乳腺癌中的表達和意義

乳腺癌是一種嚴重影響婦女健康甚至危及生命的常見病與多發病，其中三分之一以上為雌激素依賴型。芳香化酶(Aromatase)是細胞色素P450酶家族中一個成員，在體內以睪酮、雄烯二酮和16-α-羥雄烯二酮為生理底物，經過芳香化作用轉化成雌酮和雌二醇。臨床研究發現，絕經后婦女外周循環中的雌激素水平明顯下降，但在芳香化酶高表達的乳腺組織，雌激素的水平是外周的10倍，底物雄烯二酮是外周的8倍，因此乳腺癌組織中具有高濃度的雌激素環境，促進乳腺癌的復發和轉移。因此，抑制芳香化酶活性，可抑制乳腺癌的復發和轉移。

實驗研究發現阻斷芳香化酶的活性可以抑制MCF-7細胞的增殖，但對正常乳腺上皮組織作用不明顯；動物實驗也發現高表達芳香化酶的轉基因小鼠的乳腺組織呈現出癌前病變的狀態。Brodie等(Brodie?A，Lu?Q，LiuY，et?al.Preclinical?studies?using?the?intratumoral?aromatase?model?for?postmenopausal?breast?cancer[J].Oncology(Huntingt)，1998，12(35)：361-372)報道了芳香化酶的活性與乳腺癌增殖指標PCNA有相關性，上述結果都顯示了乳腺癌中高表達的芳香化酶與乳腺癌組織中高濃度的雌激素水平密切相關，這就為臨床上應用芳香化酶抑制劑治療乳腺癌提供了理論依據。

3、芳香化酶抑制劑的作用機制

芳香化酶抑制劑的作用機制是通過抑制腎上腺、肝、脂肪包括乳腺癌組織中的芳香化酶，阻止其利用雄烯二酮及睪酮產生雌激素，從而降低血中雌激素水平，抑制雌激素依賴性癌細胞生長。大多數乳腺癌組織中芳香化酶具有腫瘤內活性，這種活性與腫瘤內雌激素水平直接有關，芳香化酶抑制劑對其具有顯著的抑制作用，而抑制腫瘤細胞內的芳香化酶活性有助于抑制腫瘤細胞的生長，后來發現，絕經前女性應用芳香化酶抑制劑由于削弱了雌激素對下丘腦和垂體的負反饋抑制，導致促性腺激素分泌加強，在一些動物模型中可見卵巢重量增加，因此，芳香化酶抑制劑對卵巢功能正常的絕經前女性基本無效。由于腎上腺和脂肪組織也可產生雌激素，且為絕經后婦女外周血雌激素的主要來源，故可將芳香化酶抑制劑作為絕經后婦女，特別是雌激素依賴性乳腺癌患者的內分泌治療的又一方向，且早在上個世紀70年代，人們已將芳香化酶抑制劑臨床應用于乳腺癌的治療中。

與此同時，從芳香化酶的生理功能及其結構特點來考慮，芳香化酶抑制劑的作用機制分為兩種：一種是與酶的天然底物具有相似的結構，可以競爭芳香化酶的結合位點，此類抑制劑多為雄烯二酮的類似物；另外一種是結構中具有雜原子(如S，O，N等)，這些雜原子可以和血紅素中的鐵原子結合。此外，還有一些抑制劑通過抑制相應基因的表達，間接地抑制芳香化酶的活性；一些天然產物也具有芳香化酶抑制作用，也可作為芳香化酶的競爭性抑制劑。

4、芳香化酶抑制劑的臨床發展