[發(fā)明專利]一種雷尼酸鍶水合物晶形K及其制備方法有效

申請?zhí)枺?/td>	201110290286.8	申請日：	2011-09-20
公開（公告）號：	CN102391247A	公開（公告）日：	2012-03-28
發(fā)明（設計）人：	劉節(jié)根;郭健衛(wèi);王鵬	申請（專利權）人：	浙江華海藥業(yè)股份有限公司
主分類號：	C07D333/38	分類號：	C07D333/38
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地址：	31702***	國省代碼：	浙江;33
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摘要：
搜索關鍵詞：	一種雷尼酸鍶水合物晶形及其制備方法
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【說明書】：

技術領域

本發(fā)明涉及適合工業(yè)化生產(chǎn)的雷尼酸鍶水合物晶形K及其制備方法。

背景技術

雷尼酸鍶(strontium?ranelate)是由Servier公司開發(fā)，于2004年11月15日首次在愛爾蘭上市，同年12月1日在英國上市，2005年在印度上市，該藥具有非常有價值的藥理作用，特別是在抗骨質(zhì)疏松方面：它既能促進骨形成，同時還能抑制骨重吸收。使該化合物用于治療骨疾病。

雷尼酸鍶的化合物專利EP0415850公開了雷尼酸鍶的一些制備方法。

該專利公開了三種用化合物(II)

制備雷尼酸鍶的方法，并提到了雷尼酸鍶四水物、七水物、水合物，但未見具體的XRPD圖譜或特征吸收峰。

其中方法一：將化合物(II)加入到醇水混合的氫氧化鈉溶液中加熱回流水解，蒸出醇后水層用鹽酸酸化后，先加入丙酮使氯化鈉析出，過濾蒸除丙酮后再用酸性樹脂處理去除鈉離子，殘渣先用乙醚后用四氫呋喃或丙酮重結晶(收率70％)，然后與氯化鍶在水中成鹽。用這種方法可以生成雷尼酸鍶的八水化合物，在干氣流下干燥，生成七水化合物，減壓(10mmHg)55℃下干燥得到相應的四水化合物，但制備方法較復雜，收率不高，產(chǎn)品純度也不高。

US2006069271中將不同水合物的雷尼酸鍶加入到水中回流，冷卻至20℃過濾，烘干得到α晶型。產(chǎn)品水含量為22～24％。

WO2010034806在1，2-二氯甲苯中240℃回流2h得到無定形雷尼酸鍶；甲苯回流帶水得到雷尼酸鍶晶形I；環(huán)己烷回流帶水得到雷尼酸鍶晶形II；八水雷尼酸鍶多次加入無水乙醇蒸餾帶水，在1mbar條件下烘干8h得到雷尼酸鍶晶形III。但是這些方法均要通過繁瑣的步驟來除水，且有引入其它雜質(zhì)或殘留溶劑的風險。

綜上，現(xiàn)有的雷尼酸鍶晶形的制備方法存在產(chǎn)品純度或收率不高，步驟復雜等情況，本發(fā)明人針對以上情況，研發(fā)了一種關于適合工業(yè)化的雷尼酸鍶水合物合成方法，它能夠以較好的收率和純度獲得雷尼酸鍶水合物，不但能控制單個雜質(zhì)及產(chǎn)品純度達到藥用標準，且得到雷尼酸鍶晶形K的方法也比較方便，晶形較穩(wěn)定。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明人研發(fā)了一種關于適合工業(yè)化的晶形K的雷尼酸鍶水合物合成方法，它能夠以較好的收率和純度獲得雷尼酸鍶水合物，不但能控制單個雜質(zhì)及產(chǎn)品純度達到藥用標準，且得到雷尼酸鍶晶形K的方法也比較方便，晶形較穩(wěn)定。

具體而言，本發(fā)明提供了一種制備結構式(I)的雷尼酸鍶水合物晶形K的合成方法，包含以下步驟：

1)化合物(II)加入到有機溶劑中，其中有機溶劑的體積用量為化合物(II)質(zhì)量的1-3倍(ml/g)，加入4.5～5.5倍量(ml/g)化合物(II)的無機堿水溶液，在溫度10～35℃下發(fā)生皂化反應4～6h。

2)分液，水層減壓濃縮掉有機溶劑后加入氯化鍶水溶液，析晶5～15h。過濾，得雷尼酸鍶粗品。

3)濾餅加入到沸水中，80～100℃打漿10min～3h。熱過濾除去氫氧化鍶雜質(zhì)。濾餅用熱水洗滌，30～60℃，真空度≥0.08MPa真空干燥得雷尼酸鍶晶形K(XRPD圖譜見Fig1)。

其中步驟1)所述的有機溶劑可選自四氫呋喃，甲醇，乙醇，丙酮；所用的無機堿水溶液選自氫氧化鈉水溶液，氫氧化鉀水溶液，氫氧化鋰水溶液。

根據(jù)以上方法所制備的雷尼酸鍶晶形K，其特征在于其水含量為12.3％～14.9％，XRPD特征峰如下表：

該XRPD檢測設備及方法為：

X-射線衍射儀：X′Pert?Pro?MPD(Multi-Purpose?Diffractometer)

光管類型：Empyrean?XRD?tube?Cu?LFF?HR

電壓電流：45kV，40mA