[發明專利]吉西他濱酰胺衍生物及其制備方法和用途

無效

• 申請號: 201110288814.6
• 申請日: 2011-09-26
• 公開（公告）號: CN102432654A
• 公開（公告）日: 2012-05-02
• 發明（設計）人: 邵志宇;宋云龍
• 申請（專利權）人: 宋云龍;邵志宇
• 主分類號: C07H19/073
• 分類號: C07H19/073;C07H1/00;A61K31/7068;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，更具體而言，本發明涉及一類吉西他濱酰胺衍生物，本發明還涉及該類化合物的組合物、制備方法及其在制備抗腫瘤藥中的用途。?

背景技術

鹽酸吉西他濱(2’，2’-二氟-2’-脫氧胞苷鹽酸鹽，商品名為健擇)是美國禮來公司上市的抗腫瘤藥，藥用形式為冷凍干燥的粉末制劑，目前已經被批準用于治療胰腺癌、乳腺癌和非小細胞肺癌。此外，鹽酸吉西他濱也具有抗病毒活性。吉西他濱的口服生物利用度差，因此，臨床給藥方式為30分鐘內，以大約1000到1250mg/m²的劑量進行靜脈輸液，每周一次，給藥可長達7周，然后是一周不進行治療的休息期。?

研究表明吉西他濱由于存在首過代謝所以口服生物利用度差。此外，口服給藥，會導致劑量限制性的腸損害。為了克服吉西他濱的首過效應，開發可以口服給藥的新型吉西他濱衍生物類藥物，目前研究較多的，是制備吉西他濱的前藥。其中，吉西他濱的酰胺衍生物過去曾被認為是吉西他濱結構改造過程的有用的中間體，禮來公司的研究發現N⁴-丙戊酰基吉西他濱(LY-2334737)，可以口服給藥，而且在胃腸道的穩定性較好，毒性比口服吉西他濱更低，而且在劑量較低的情況下口服療效與靜脈注射吉西他濱相當。后續研究表明，LY-2334737主要由人體的羧酯酶2水解為吉西他濱，因此，其療效受羧酯酶2的表達水平所影響。?

本發明提供了一類結構新穎、活性更優異的吉西他濱的酰胺衍生物，為開發基于吉西他濱的新型抗癌藥奠定了基礎。?

發明內容

本發明目的是為了提供一類新型吉西他濱酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物。本發明同時公開了該類化合物的制備方法、醫療用途和組合物。?

本發明首先提供了一類如通式(I)所示的吉西他濱酰胺衍生物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物：?

式中，R為取代或未取代的C1-21直鏈或支鏈的烷基，但是正丁基、1-丙基丁基、正十一烷基和正十七烷基除外；R也可為與取代苯基直接連接的C1-8烷基；?

所述的取代是指被下列一個或多個取代基所取代：氫、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基和氧代。?

優選地，R為直鏈烷基；?

優選地，R為正丙基、正庚基、苯丙基中的任一個。?

本發明還提供了上述的化合物在用于制備治療易受影響的腫瘤的藥物中的用途。?

本發明還提供了一種通式(I)所示的吉西他濱酰胺衍生物在用于制備治療易受影響的腫瘤的藥物中的用途，其特征在于R為正丁基。?

所述的“易受影響的腫瘤”指的是能通過口服給藥通式(I)所示的化合物來進行治療的哺乳動物組織的的異常生長。因為這類藥物在體內將水解成吉西他濱，而吉西他濱對多種腫瘤細胞均具有較好的抗腫瘤活性，因此預期給予所述的通式(I)所示的化合物將具有對抗許多種類的腫瘤(包括實體瘤和非實體瘤)的廣譜活性。“易受影響的腫瘤”優選地包括乳腺癌、肺癌、肝癌、結腸癌、胰腺癌、T細胞淋巴瘤、軟組織肉瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、卵巢癌或膀胱癌。?

本發明還提供了一種組合物，含有安全有效量的如上所述的化合物及藥學上接受的載體。所述的“安全有效量”指的是：化合物的量足以改善病情，而不至于產生嚴重的副作用。安全有效量根據治療對象的年齡、病情、療程等來確定。?

此外，本發明還提供了一種組合物，含有一種通式(I)所示的安全有效量的吉西他濱酰胺?衍生物及藥學上接受的載體，其特征在于R為正丁基。?

優選地，上面所述的組合物，其特征在于所述的組合物是腸溶包衣的。?

在本發明的實施例中，包含并不限于下列吉西他濱酰胺衍生物：?

此外，本發明還包括n＝1-20的任一如下通式所示的化合物。更具體地，n＝7、8、14、18、20時，化合物的編號參見實施例中的各相應具體化合物。?