[發明專利]D-異谷氨酰基-D-色氨酸制備的新方法

有效

• 申請號: 201110288091.X
• 申請日: 2011-09-26
• 公開（公告）號: CN102417474A
• 公開（公告）日: 2012-04-18
• 發明（設計）人: 曾國良;陸永章;黃懷;劉建;馬亞平;袁建成
• 申請（專利權）人: 深圳翰宇藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D209/20
• 分類號: C07D209/20
• 代理公司: 深圳市科吉華烽知識產權事務所 44248
• 代理人: 胡吉科

1.一種D-異谷氨酰基-D-色氨酸的制備方法，包含以下步驟：

(A)?R¹-D-Glu-OR²在HONb條件下活化，得到R¹-D-Glu(ONb)-OR²?(II)；

(B)?R¹-D-Glu(ONb)-OR²?(II)在堿性條件下與D-Trp-OR²縮合，得到R¹-D-Glu（D-Trp-OR²）-OR²?（IV），結晶純化；

(C)?R¹-D-Glu（D-Trp-OR²）-OR²?（IV）通過氫化脫除保護基R¹和R²，得到D-iGlu-D-Trp-OH（V）；

（D)?純化；

其中R¹=-H，-CO₂CH₂C₆H₅，-CO₂CH₂C₆H₄Br，-CO₂CH₂C₆H₄Cl，-CO₂CH₂C₆H₄NO₂，-CO₂CH₂C₆H₄OCH；?R²=?-CH₂C₆H₅，-CH₂C₆H₄Br，-CH₂C₆H₄Cl，-CH₂C₆H₄NO₂，-CH₂C₆H₄OCH₃。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟（B）中使用偶聯劑，偶聯劑包括二環己基碳二亞胺（DCC），N,N'-二異丙基碳二亞胺（DIC），1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺（EDC），苯并三唑四甲基四氟硼酸（TBTU）。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟（B）中產物R¹-D-Glu（D-Trp-OR²）-OR²（IV）采用結晶的方式進行純化，結晶溶劑包括乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、石油醚、正己烷、正庚烷或者其任意兩種或兩種以上的混合溶劑。

4.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于：步驟（B）中產物R¹-D-Glu（D-Trp-OR²）-OR²（IV）采用結晶的方式進行純化，結晶溶劑包括乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、石油醚、正己烷、正庚烷或者其任意兩種或兩種以上的混合溶劑。

5.根據權利要求1-4任意一項所述的制備方法，其特征在于：步驟（C）中使用催化劑，催化劑包括Pd/C，蘭尼鎳，Pt，Pt/C，PtO₂，Pd(OH)₂，Rh/C，RhCl(PPh₃)₃。

6.根據權利要求1-4任意一項所述的制備方法，其特征在于：步驟（C）中氫化是催化氫化，氫化氣壓是1-10Atm，催化劑加入比例相當于底物質量的5-200%，溫度是20-80℃。