[發明專利]一種紫杉醇類抗癌藥XRP6258的制備方法

無效

• 申請號: 201110287575.2
• 申請日: 2011-09-23
• 公開（公告）號: CN103012330A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發明（設計）人: 李英霞;劉珂;王軍飛;丁寧;張偉
• 申請（專利權）人: 復旦大學;無錫靶點藥物研究有限公司
• 主分類號: C07D305/14
• 分類號: C07D305/14;A61P35/00
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

1.一種紫杉醇類抗癌藥XRP6258的制備方法，所述抗癌藥XRP6258具有式(V)的結構，其特征在于，所述方法包括步驟：

a.以10-去乙酰巴卡亭III(I，10-DAB)為起始反應物，同步進行Pummerer重排與Swern氧化反應，以高的收率及區域選擇性得到I的C-7、C-10位羥基甲硫亞甲基化和C-13羥基氧化產物II；

b.將中間體II先經過脫甲硫基得到中間體III，再將C-13位羰基還原得到XRP6258的母核IV；或先經過C-13位羰基還原及脫甲硫基亦可得到XRP6258的母核IV；

c.將得到的母核IV與各種類型的側鏈對接，最后脫除保護基得到產品XRP6258(V)，

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟a的Pummerer重排與Swern氧化反應中所用的試劑為二甲亞砜/酸酐，所用的催化劑為有機酸或無機酸，反應溫度為25℃至80℃之間。

3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，所述催化劑為乙酸或對-甲苯磺酸。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟b的脫甲硫基使用的試劑為雷尼鎳(Raney-nickel)/氫氣，所用的溶劑選自由四氫呋喃、乙醇、甲醇及其混合物組成的組，反應溫度為25℃至60℃之間；所述的C-13位羰基還原采用的試劑為硼氫化鈉，反應溫度為-10℃至25℃之間。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟c的各種側鏈包括：帶有不同保護基的β-內酰胺類、五元惡唑烷羧酸類或直鏈羧酸類。

6.如權利要求1～5中任一項所述的方法，其特征在于，所述保護基為叔丁基二甲基硅基(TBS)、三乙基硅基(TES)、三異丙基硅基(TIPS)或三甲基硅基的烷基或芳基取代的硅醚保護基，或甲氧甲基(MOM)或1-乙氧基乙基(EE)。

7.根據權利要求1～5中任一項所述的方法，其特征在于：所述步驟c的脫除保護基采用的試劑為四丁基氟化銨(TBAF)、氟化氫/吡啶、醋酸/甲醇或醋酸/鋅等。