[發明專利]煙酸司維拉姆的制備方法

有效

• 申請號: 201110286843.9
• 申請日: 2011-09-23
• 公開（公告）號: CN103012789A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發明（設計）人: 托婭;易崇勤;王振國;任愛國;張峰;王玉莉
• 申請（專利權）人: 北大方正集團有限公司;方正醫藥研究院有限公司;北大國際醫院集團有限公司
• 主分類號: C08G73/04
• 分類號: C08G73/04;C08J3/24;A61K31/785;A61P7/00;A61P3/06
• 代理公司: 北京天昊聯合知識產權代理有限公司 11112
• 代理人: 丁業平;張天舒

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，具體涉及煙酸司維拉姆的制備方法。

背景技術

煙酸及其衍生物，例如煙酸酯不僅可以降低血漿中甘油三酯、極低密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、脂蛋白水平，而且可有效增高高密度脂蛋白膽固醇水平，近年研究發現，煙酸及其衍生物對合并高磷血癥的血液透析患者可有效降低其血磷水平。

司維拉姆鹽是美國食品藥品監督管理局核準上市的新一代的藥品，主要用作磷結合劑，它在藥理分類上是全新的藥物，其特色為不含鋁、不含鈣、亦不含任何金屬成份的聚合物，病人在三餐同時與藥物并服，它以類似樹脂交換離子方式吸附腸道中的磷酸，結合后再由糞便排出體外。現有商品中的司維拉姆主要是以其鹽酸鹽和碳酸鹽的形式出現。這些司維拉姆鹽存在共同的缺點：服用劑量大，每天的服用量要達到2-3g，由于大劑量的服用，常常會導致服用者出現便秘，維生素缺乏等癥狀。

因此，本申請發明人研發出了煙酸司維拉姆這種新的化合物，見下式(I)。式中，(a+b)∶c為45∶1至2∶1，m表示非零或負的整數，各x獨立地表示0或1，且各個x不同時為0，且該化合物的比重為2.00-2.50。

式I

該化合物因為特殊的分子組成，使其在用量僅為鹽酸司維拉姆或碳酸司維拉姆用量的一半時，就可以達到與之等效的藥學效果。

然而，現有技術中并沒有公開關于以上煙酸司維拉姆制備方法，因此，本發明提供了以上的這種煙酸司維拉姆的制備方法。

發明內容

本發明的一個目的是提供一種煙酸司維拉姆鹽的制備方法。

本發明的另一目的提供了一種煙酸司維拉姆的制備方法，該方法包括以下步驟：

a)將鹽酸聚烯丙胺和堿反應，得到堿性聚烯丙胺；

b)將所述堿性聚烯丙胺與煙酸反應，得到煙酸聚烯丙胺；

c)將所述煙酸聚烯丙胺與交聯劑進行交聯反應，得到煙酸司維拉姆。

優選地，鹽酸聚烯丙胺和堿的質量比為(4-8)∶1。

優選地，煙酸聚烯丙胺和交聯劑的質量比為(8-10)∶1。

優選地，在所述的步驟a)中，將NaOH水溶液和所述鹽酸聚烯丙胺的水分散液混合，并在25-35℃攪拌30分鐘-1小時。

優選地，NaOH水溶液的濃度為0.04-0.4mg/ml；鹽酸聚烯丙胺的水分散液的濃度為0.06-0.15mg/ml。

優選地，在進行所述的步驟b)之前，還將所述堿性聚烯丙胺用水洗滌。

優選地，所述的步驟b)包括以下步驟：

d)將堿性聚烯丙胺分散在水中，制得堿性聚烯丙胺的水分散液；

e)將煙酸制成煙酸水溶液；

f)在20-40℃，將所述的煙酸水溶液與所述的堿性聚烯丙胺的水分散液混合，攪拌8-12小時，得到煙酸聚烯丙胺；

g)將所述煙酸聚烯丙胺過濾，用水洗滌，并干燥。

優選地，煙酸水溶液的濃度為1-30mg/ml；堿性聚烯丙胺的水分散液的濃度為0.06-0.2mg/ml。

優選地，在所述的步驟c)中，所述交聯反應在第一有機溶劑中進行，并且所述交聯劑為表氯醇。

優選地，所述交聯反應的反應溫度為50-80℃，反應時間為2-8小時；優選地，所述交聯反應的所述反應溫度為55-70℃，所述反應時間為3-5小時；最優選地，所述交聯反應的所述反應溫度為60℃，所述反應時間為3.5小時。

優選地，所述第一有機溶劑選自乙醇、苯、甲苯、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、石油醚和異丙醇中的一種或幾種。

優選地，在所述的步驟c)中，所述交聯反應在表面活性劑的存在下進行。

表面活性劑的作用在于，加入表面活性劑可以提高煙酸聚烯丙胺和交聯劑之間的反應效率。

優選地，表面活性劑和交聯劑的質量比為1∶(1-1.5)。

優選地，所述的表面活性劑選自三油酸酯和十二烷基磺酸鈉中的一種或兩種；優選地，所述的三油酸酯為山梨醇三油酸酯。

優選地，在步驟b)中，所述堿性聚烯丙胺和所述煙酸的質量比為1∶(1-1.5)。

優選地，在步驟c)之后，還包括步驟h)，將所述煙酸司維拉姆加入索氏抽提器中，并用第二有機溶劑進行索氏抽提。

優選地，煙酸司維拉姆和第二有機溶劑的體積比為1∶(1-50)，更優選地，所述的煙酸司維拉姆和第二有機溶劑的體積比為1∶(10-40)。

優選地，所述第二有機溶劑選自異丙醇、乙腈、乙醚、甲醇和乙醇中的一種或幾種。