[發明專利]一種甘氨膽酸的精制方法

無效

• 申請號: 201110284947.6
• 申請日: 2011-09-23
• 公開（公告）號: CN103012538A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發明（設計）人: 裴東;陳云;楊乾展
• 申請（專利權）人: 重慶藥友制藥有限責任公司
• 主分類號: C07J41/00
• 分類號: C07J41/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種甘氨膽酸的精制方法。特別涉及一種采用醇類溶劑和酯類溶劑的混合體系進行重結晶，結合濾膜過濾精制甘氨膽酸的方法。

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背景技術

甘氨膽酸，（Glycocholic?acid），CAS：475-31-0，化學名為N-(3a,7a,12a-三羥基-24-羰基膽烷-24-基)-甘氨酸，其結構式如下所示：

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甘氨膽酸是膽汁酸的主要成分之一，屬于結合型膽汁酸，其具有乳化性質，可使水溶性和脂溶性藥物溶于同一個容器中，例如應用于復合維生素注射液或者注射用復合維生素。因為人體膽汁中本身就含有甘氨膽酸，采用甘氨膽酸/磷脂混合膠束系統溶解脂溶性維生素，是一種生物相容性賦型劑，若用于替代丙二醇和吐溫80和/或吐溫20，則可以解決上述成份對人體，尤其是嬰兒和妊娠婦女的毒性問題。?甘氨膽酸一般可用于生化研究及藥用輔料，也有文獻報道，甘氨膽酸對急性和慢性炎癥均有較強的抑制作用而且具有調節機體免疫功能的作用。目前國內市場上高質量的可注射用甘氨膽酸極少，需求量大。

1977年有文獻報道了甘氨膽酸的合成方法，該方法是將膽酸與甘氨酸乙酯鹽酸鹽在縮合劑EEDQ（N－乙氧羰基－2－乙氧基－1，2－二氫喹啉）作用下進行?；磻玫礁拾蹦懰嵋阴ィ賹⑵渌獾玫礁拾蹦懰幔ˋn?improved?procedure?for?the?synthesis?of?glycine?and?taurine?conjugates?of?bile?acids.Journal?of?Lipic?Research,?1977,?18:404-407）。該方法制備的甘氨膽酸雜質含量較高，達不到供注射用的要求。

一種從牛羊膽汁中提取純化甘氨膽酸的方法為：用95%乙醇于膽汁中粗提取，再經鹽析、萃取，最后經硅膠柱分離提純（趙珍，李培鋒，李慧峰，關紅，李玉娟，牛羊膽汁中甘氨膽酸提取工藝研究，內蒙古農業大學學報，2006?27（2））。該方法采取的分離提純方法是柱層析，可以保證甘氨膽酸的純度，但是生產批量具有一定的局限性，不利于工業化生產。

中國專利CN101817860A中公開了一種甘氨膽酸的制備方法：在氮氣保護下，將甘氨酸芐酯鹽酸鹽與膽酸混合于極性溶劑中反應，再經硅膠柱分離提純。此方法雖然制備的甘氨膽酸純度較高，但是使用柱層析的方法具有一定的局限性，生產的批量較小，不利于工業化生產，滿足不了市場的需求。

發明內容

本發明的目的在于提供一種甘氨膽酸的精制方法，既可得到高純度的甘氨膽酸，可用于注射，也利于實現工業化生產。

本發明所述的一種甘氨膽酸的精制方法是通過醇類-酯類混合溶劑體系進行重結晶，結合濾膜過濾來實現甘氨膽酸的精制。具體技術方案如下：

將甘氨膽酸粗品在醇類溶劑中溶解，加入活性炭吸附，趁熱用濾膜過濾，濾液中加入酯類溶劑促析，攪拌結晶，過濾，純化水洗滌，減壓干燥得高質量的甘氨膽酸。

本發明制得的甘氨膽酸純度99.0%以上，膽酸<0.3%，其它單個雜質的含量均小于0.1%。

?本發明所述的醇類溶劑在混合溶劑重結晶體系中作為甘氨膽酸的良溶劑，主要用于溶解甘氨膽酸，可選自乙醇、甲醇、乙二醇、丙二醇、正丙醇、異丙醇等低級醇類中的一種或幾種。

?本發明所述的濾膜過濾在精制過程中主要用于過濾熱原，提高甘氨膽酸最終澄清度，濾膜材質為混合纖維、聚四氟乙烯、聚丙烯膜等。

?本發明所述的酯類溶劑在混合溶劑重結晶體系中作為甘氨膽酸的促析溶劑，主要用于促進甘氨膽酸析晶，可選自甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、乙酸異丙酯等低級脂肪酸酯中的一種或幾種。

根據本發明所述，其中：?

醇類溶劑與甘氨膽酸的體積質量比（V/W）為2:1~7:1，優選3:1~5:1。

甘氨膽酸的溶解溫度為45-78℃，優選55-65℃。

甘氨膽酸的析晶溫度為0-25℃，優選10-20℃。

酯類溶劑與甘氨膽酸的體積質量比（V/W）為10:1~30:1，優選15:1~20:1。

甘氨膽酸與活性炭的用量比（W/W）為20:1~100:1，優選40:1-50:1。

濾膜的孔徑為0.22-0.8μm，優選0.45μm。