[發明專利]一種周效磺胺的制備方法

無效

• 申請號: 201110284897.1
• 申請日: 2011-09-23
• 公開（公告）號: CN102304095A
• 公開（公告）日: 2012-01-04
• 發明（設計）人: 邵香民
• 申請（專利權）人: 常熟市南湖實業化工有限公司
• 主分類號: C07D239/69
• 分類號: C07D239/69
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種周效磺胺的制備方法，其包括依次進行的下述步驟：

(1)、使甲氧基乙酸甲酯與過量的草酸二乙酯在乙醇鈉的存在下反應生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯，并使3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯進一步脫羰得到2-甲氧基-丙二酸甲乙酯；

(2)、使步驟(1)所得2-甲氧基-丙二酸甲乙酯與甲酰胺在甲醇鈉的存在下反應生成環合物；

(3)、使步驟(2)所得環合物與三氯氧磷反應生成4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶；

(4)、使步驟(3)所得4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶與對氨基磺酰胺鈉發生縮合反應生成4-(對氨基苯磺酰胺基)-5-甲氧基-6-氯嘧啶；

(5)、使步驟(4)所得4-(對氨基苯磺酰胺基)5-甲氧基-6-氯嘧啶發生甲氧化反應生成4-(對氨基苯磺酰胺基)-5，6-二甲氧基嘧啶，

其特征在于：

步驟(1)中，所述的乙醇鈉為固體形式，并且生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯的反應在溫度低于65℃的溫度下進行；脫羰結束后，經分餾塔減壓分餾回收低沸物，所述低沸物為存在于體系中所有沸點低于2-甲氧基-丙二酸甲乙酯的物質，分去低沸物后，不經過分餾塔，直接冷卻剩余反應液即得純度大于等于95％的2-甲氧基-丙二酸甲乙酯；

步驟(2)反應結束后，先常溫回收甲醇，再減壓回收至不出甲醇，然后加入水，常壓回收有水甲醇，離心分離，甩干出料后干燥，獲得水分含量在0.5％以下的環合物，其中羥基鈉鹽形式的環合物含量在92％以上；

步驟(3)中，使步驟(2)所得環合物與三氯氧磷在溫度70℃～120℃下回流，保溫反應0.5小時以上，生成所述的4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶；

步驟(5)中，將甲醇放入反應釜中，進冷卻水，投入固體氫氧化鈉，攪拌，體系溫度控制在65℃以下，投入4-(對氨基苯磺酰胺基)-5-甲氧基-6-氯嘧啶，將體系溫度緩慢升溫至65℃～75℃，保溫反應0.5小時以上，結束反應。

2.根據權利要求1所述的一種周效磺胺的制備方法，其特征在于：步驟(1)中，生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯的反應的實施過程為：向干燥的反應釜中加入甲氧基乙酸甲酯和過量草酸二乙酯，在攪拌條件下，將固體乙醇鈉投入反應釜內，并控制反應液溫度不超過65℃，再在溫度45～65℃下保溫反應0.5小時以上。

3.根據權利要求1或2所述的一種周效磺胺的制備方法，其特征在于：步驟(1)中，生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯的反應結束后，將反應液先用無水的有機溶劑稀釋，后用無機酸的水溶液調節pH為1～2，靜置，分層，其中有機溶劑層回收有機溶劑后，在溫度175～200℃下，常壓保溫2～5小時進行脫羰。

4.根據權利要求3所述的一種周效磺胺的制備方法，其特征在于：通過將稀釋的反應液冷卻至15℃以下，加入到已冷卻至10℃以下的由水、無機酸和三氯乙烯組成的混合液中來進行所述pH的調節。

5.根據權利要求4所述的一種周效磺胺的制備方法，其特征在于：所述稀釋用的有機溶劑為三氯乙烯，通過常壓蒸餾回收三氯乙烯。

6.根據權利要求1或2所述的一種周效磺胺的制備方法，其特征在于：步驟(2)中所述反應的實施過程如下：在干燥的反應釜中投入液體甲醇鈉，攪拌，加熱至60℃～68℃，加入甲酰胺，然后加入步驟(1)所得2-甲氧基-丙二酸甲乙酯，控制溫度65℃～72℃之間，保溫回流0.5小時以上，結束反應。

7.根據權利要求1所述的一種周效磺胺的制備方法，其特征在于：步驟(3)中，反應結束后，減壓回收三氯氧磷至料干，加入三氯乙烯進行稀釋，然后將稀釋液加入到75℃以下的水中，攪拌，靜置分層，重復多次，合并三氯乙烯的提取液，調節pH至6～7，靜置分去水層，將料液放入蒸餾鍋中蒸餾回收三氯乙烯，再減壓回收至無三氯乙烯流出，放料，干燥得到含量在98.5％以上的氯化物，其中溶劑殘留小于1％。

8.根據權利要求1所述的一種周效磺胺的制備方法，其特征在于：步驟(5)中，反應結束后，常壓回收無水甲醇至不出，再減壓回收至不出甲醇，加水，繼續回收有水甲醇至澄清，將料液脫色，然后在65℃～100℃下調節pH至4.5～6，脫水，洗滌獲得4-(對氨基苯磺酰胺基)-5-甲氧基-6-氯嘧啶粗品。