[發明專利]一種新灰氈毛忍冬皂苷及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201110284742.8
• 申請日: 2011-09-23
• 公開（公告）號: CN102424699A
• 公開（公告）日: 2012-04-25
• 發明（設計）人: 單宇;馮煦;管福琴;孫浩;陳雨;王鳴;印敏;王奇志;趙友誼
• 申請（專利權）人: 江蘇省中國科學院植物研究所
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;C07H15/256;C07H1/08;A61K31/704;A61P35/00;A61P39/06;A61P43/00
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一、技術領域：

本發明涉及天然藥物化學領域，公開了從灰氈毛忍冬花蕾中提取分離的一種新忍冬綠原酸酯皂苷類化合物，以及該化合物的制備方法和在醫藥領域中的用途，尤其在制備環氧化酶II抑制劑、基質金屬蛋白酶-2/9抑制劑抗腫瘤藥物及自由基引起的疾病藥物的用途。

二、技術背景：

忍冬屬植物中富含綠原酸類和齊墩果酸型皂苷類成分。綠原酸具有抗菌、抗病毒、增高白血球、保肝利膽、抗腫瘤、降血壓、降血脂、清除自由基和興奮中樞神經系統等作用；近年有報道表明綠原酸有較強的抑制基質金屬蛋白酶-2/9(MMP-9)的活性(Un-Ho，J.，et?al.Life?Sciences，2005，77：2760-2769)；同時，綠原酸通過對捕捉自由基正離子ABTS⁺、DPPH，穩定細胞膜等作用機制對紅細胞溶血和DNA氧化產生保護作用(Kadoma，Y.，et?al.Molecules，2008，13：2488-2494)。齊墩果酸型皂苷類成分也是一種重要的生物活性物質，這些皂苷報道有抑制環氧化酶II(COX-2)活性(Shepo，S.，et?al.J?Nat?Prod，2006，69：1591-1595)等活性。灰氈毛忍冬(Lonicera?macranthoides?Hand.-Mazz.)為忍冬科忍冬屬植物，具有清熱解毒、抗菌消炎的功效，在中醫臨床及民間廣泛應用于癰腫疔瘡，喉痹，丹毒，熱毒血痢，風熱感冒，溫熱發病等疾病的治療。2005年版《中國藥典》收載，將其與紅腺忍冬、華南忍冬一同列入山銀花項下。江蘇省中國科學院植物研究所在對灰氈毛忍冬花蕾中皂苷類成分的研究過程中，得到一種新的綠原酸酯皂苷類化合物，命名為Lonimacranthoide?VI，同時具有抑制自由基(IC₅₀＝0.37μM)、環氧化酶II(COX-2)(IC₅₀＝0.25μM)、基質金屬蛋白酶2(MMP-2)(IC₅₀＝3.61μM)和基質金屬蛋白酶9(MMP-9)(IC₅₀＝1.76μM)活性；在體內試驗中，Lonimacranthoide?VI高中低劑量組(2.5、5.0和7.5mg/kg)均可明顯抑制小鼠黑色素瘤B16/BL6肺轉移灶數。有望開發成新的防治腫瘤生長和轉移的抗癌藥物及自由基引起的疾病藥物。

三、發明內容：

本發明公開了一種綠原酸酯皂苷類化合物，簡稱Lonimacranthoide?VI，分子式為：C₇₅H₁₁₂O₃₅，分子量：1572，化學名為：

3-O-β-D-glucopyranosyl-(1→4)-β-D-glucopyranosyl-(1→3)-α-L-rhamnopyranosyl-(1→2)-α-L-arabinopyranosyl?hederagenin?23-O-chlorogenic?acyl-28-O-β-D-glucopyranosyl?ester，化學結構式為：

上述化合物的制備方法，其特征在于以灰氈毛忍冬(Lonicera?macranthoidesHand.-Mazz.)花蕾為原料，經水、甲醇、乙醇、甲醇-水混合溶液或乙醇-水混合溶液提取；水提取液直接過大孔樹脂吸附，甲醇、乙醇、甲醇-水混合溶液或乙醇-水混合溶液的提取液濃縮后加水溶解過大孔樹脂吸附；大孔樹脂吸附物經柱層析分離而得。其中，大孔樹脂包括D101、AB-8或HP-20；柱層析用擔體選自硅膠、凝膠和反相硅膠中的一種或幾種制得。

本發明的新綠原酸酯皂苷Lonimacranthoide?VI與醫學上可接受的藥用輔料組成藥物組合物及其制劑。如，片劑、膠囊劑、以及注射劑。

本發明提供了新綠原酸酯皂苷Lonimacranthoide?VI制備環氧化酶II抑制劑、基質金屬蛋白酶-2/9抑制劑抗腫瘤藥物及自由基引起的疾病藥物的用途。在體外，LonimacranthoideVI抑制自由基的IC₅₀為0.37μM、抑制環氧化酶II(COX-2)的IC₅₀為0.25μM、抑制基質金屬蛋白酶2(MMP-2)的IC₅₀為3.61μM、抑制基質金屬蛋白酶9(MMP-9)的IC₅₀為1.76μM。體內，當Lonimacranthoide?VI劑量為2.5、5和7.5mg/kg時對小鼠B16/BL6細胞靜脈注射肺轉移的抑制作用分別為42.3％、52.5％和67.3％。