[發(fā)明專利]一種具有酪氨酸蛋白激酶抑制作用的藥物組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201110283447.0
• 申請(qǐng)日: 2011-09-22
• 公開（公告）號(hào): CN103006664A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱吉滿;高春生;王玉麗;曹捷;解菁雅;楊艷;朱希卓;郭永起;孫德杰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京美迪康信醫(yī)藥科技有限公司;哈爾濱譽(yù)衡藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/506
• 分類號(hào): A61K31/506;A61P35/02
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種具有酪氨酸蛋白激酶抑制作用的藥物組合物。

背景技術(shù)

酪氨酸激酶是將三磷酸腺苷的磷酸基轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)上特定的酪氨酸殘基上的酶。蛋白質(zhì)一旦被磷酸化后，它就激活信號(hào)傳導(dǎo)途徑，對(duì)各種各樣的生物過(guò)程起了關(guān)鍵的作用，包括細(xì)胞生長(zhǎng)、代謝、分化和死亡。正常的酪氨酸激酶在體內(nèi)的活性是受嚴(yán)密控制的，也就是說(shuō)它什么時(shí)候該磷酸化蛋白質(zhì)什么時(shí)候不該磷酸化蛋白質(zhì)是有節(jié)奏地進(jìn)行的，結(jié)果是細(xì)胞的生長(zhǎng)受到嚴(yán)格地控制。但是不正常的或過(guò)多表達(dá)的酪氨酸激酶在體內(nèi)的活性就失去了控制，它可以連續(xù)地磷酸化蛋白質(zhì)，結(jié)果是連續(xù)地激活信號(hào)傳導(dǎo)途徑，使得細(xì)胞的生長(zhǎng)無(wú)限制地進(jìn)行，造成腫瘤的產(chǎn)生。

已上市的基于此機(jī)理研制的新藥有伊馬替尼（imatinib），商品名為格列衛(wèi)（gleevec），尼羅替尼（nilotinib），商品名為塔西納（Tasigna），達(dá)沙替尼（dasatinib），商品名為Sprycel。這三個(gè)藥都是Bcr-Abl酪胺酸激酶抑制劑，在臨床上已經(jīng)證實(shí)，它們能有效地治療慢性粒細(xì)胞白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病。

專利WO2010072166公開了全新一代的酪氨酸蛋白激酶抑制劑：二氫化茚酰胺類化合物，說(shuō)明書實(shí)施例16公開了(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氫化茚-5位酰胺倍半硫酸鹽，實(shí)施例D公開了該化合物對(duì)K562、KU812、MEG-01、Kasumi-1和Sup-B15細(xì)胞株的抑制作用；但該專利并沒(méi)有對(duì)該化合物制劑技術(shù)進(jìn)行研究。

發(fā)明內(nèi)容

基于上述原因，本申請(qǐng)人研究確定了含有活性成分(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氫化茚-5位酰胺倍半硫酸鹽新的藥物組合物，該藥物組合物以溶出度為指標(biāo)，通過(guò)科學(xué)的試驗(yàn)研究確定。

本發(fā)明通過(guò)下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。

一種具有酪氨酸蛋白激酶抑制作用的藥物組合物，藥物組合物含有式Ⅰ化合物：

（Ⅰ）。

該化合物中文化學(xué)名：(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氫化茚-5位酰胺倍半硫酸鹽。

該化合物英文化學(xué)名：

1(S)-1-(4-Methylpiperazin-1-yl)-N-{4-methyl-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]phenyl}indane-5-carboxamide?sesquisulfate。

上述藥物組合物中還含有填充劑和崩解劑。上述藥物組合物還可以含有填充劑和崩解劑，加入或不加入潤(rùn)滑劑。

上述藥物組合物優(yōu)選為：(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氫化茚-5位酰胺倍半硫酸鹽1-10重量份，填充劑5-65重量份，崩解劑0.3-3.5重量份，潤(rùn)滑劑0.05-1重量份。

上述藥物組合物優(yōu)選為：(1S)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-甲基-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯基)-2,3-二氫化茚-5位酰胺倍半硫酸鹽1-10重量份，填充劑5-65重量份，崩解劑0.3-3.5重量份。

上述所述填充劑包括但不限于下述：乳糖、微晶纖維素、玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣中的一種或多種。

上述所述崩解劑包括但不限于下述：低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈣中的一種或幾種。

上述所述潤(rùn)滑劑包括但不限于下述：硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一種或幾種。

上述所述具有酪氨酸蛋白激酶抑制作用的藥物組合物制備的藥物制劑。

上述所述的藥物制劑包括但不限于片劑或膠囊劑。

上述所述片劑30分鐘時(shí)溶出度大于等于80%且小于等于100%。

上述所述片劑30分鐘溶出度大于等于90%且小于100%。

上述所述片劑的制備方法包括但不限于下述：