[發明專利]一種新穎的多肽化合物

有效

• 申請號: 201110283227.8
• 申請日: 2011-09-14
• 公開（公告）號: CN102432675A
• 公開（公告）日: 2012-05-02
• 發明（設計）人: 穆加兵
• 申請（專利權）人: 南京瑞年天平醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07K14/00
• 分類號: C07K14/00;A61K38/16;A61P3/04;A61P3/06
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技術領域

本發明涉及一種新的多肽化合物，具體而言涉及一種能夠降低血漿脂質的多肽化合物，以及該多肽化合物的合成和醫藥領域的應用。

背景技術

脂肪代謝或轉運異常導致血漿中的一種或多種脂質高于正常水平稱為高血脂癥。高血脂癥是一種全身性疾病，是指血中膽固醇(TC)和/或甘油三酯(TG)過高或高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)過低，現代醫學稱之為血脂異常。脂質不溶或微溶于水，必須與蛋白質結合以脂蛋白形式存在，因此，高血脂癥通常為高脂蛋白血癥，即血清脂蛋白濃度升高。目前已經公認高血脂癥，包括高膽固醇血癥(Hypercholesterolemia)、高甘油三脂血癥(Hypertriglyceridemia)及二者都高的復合性高血脂癥。

高血脂癥對身體的損害是隱匿、進行性和全身性的。它直接導致和加速全身動脈粥樣硬化。因為全身的重要器官都要依靠動脈供血、供氧，一旦動脈被粥樣斑塊堵塞，就會導致嚴重后果。其中最常見的一種致命性疾病就是冠心病。大量研究資料表明，高血脂癥是腦卒中、冠心病、心肌梗死、心臟猝死等致命性心腦血管疾病獨立而重要的危險因素。而高血脂癥中嚴重乳糜微粒血癥可導致急性胰腺炎，這同樣是一種致命性疾病。

此外，高血脂癥也是促進高血壓、糖耐量異常、糖尿病等疾病的發展。高血脂癥還可導致脂肪肝、肝硬化、膽石癥、胰腺炎、眼底出血、失明、周圍血管疾病、跛行、高尿酸血癥。有些原發性和家族性高血脂癥患者還可出現腱狀、結節狀、掌平面及眼眶周圍黃色瘤、青年角膜弓等。

目前臨床上常用的降脂藥物為三羥基三甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(HMG-CoA還原酶)。這類藥物是細胞內膽固醇合成限速酶即HMG-CoA還原酶的抑制劑，是目前臨床上應用最廣泛的一類調脂藥，由于這類藥物的英文名稱均含有″statin″，故常簡稱為他汀類。自1987年第一個他汀藥物即洛伐他汀(lovastatin)被批準用于治療高脂血癥以來，現已有多個他汀類藥物可供臨床選用。他汀類降脂作用的機制目前認為是由于該類能抑制細胞內膽固醇合成早期階段的限速酶即HMG-CoA還原酶，造成細胞內游離膽固醇減少，并通過反饋性上調細胞表面LDL受體的表達，因而使細胞LDL受體數目增多及活性增強，加速了循環血液中VLDL殘粒(或IDL)和LDL的清除。

臨床使用中發現該類藥物存在一定的副作用，主要表現為胃痛、腹脹、腹瀉等胃腸道反應及一過性ALT升高和腎功能損害，因此臨床使用中受到一定的限制，如孕婦及哺乳期婦女應當禁用該類藥物，肝、腎功能不全者需慎用此類藥物。

發明內容

本發明的一個目的是提供一種新穎的多肽化合物，具體氨基酸序列如下：H?X₁?Q?G?T?F?T?S?D?Y?S?K?Y?L?X₂?X₃?Q?A?A?K?E?F?I?A?W?L?X₄?X₅?X₆?X₇?X₈?X₉?X₁₀N?N?I?A

其中X1～X10是選自組合I或組合II所列氨基酸殘基：