[發明專利]一種合成天然咔唑類生物堿的制備方法

有效

• 申請號: 201110283147.2
• 申請日: 2011-09-22
• 公開（公告）號: CN102424666A
• 公開（公告）日: 2012-04-25
• 發明（設計）人: 麻生明;孔望清;傅春玲;仇友愛
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07D209/88
• 分類號: C07D209/88
• 代理公司: 杭州中成專利事務所有限公司 33212
• 代理人: 唐銀益

1.一種合成天然咔唑類生物堿的制備方法，所述的天然咔唑類生物堿包括clauszoline-K、clauszoline-L、clausine-M、clausine-N以及3-Formyl-7-hydroxycarbazole：具體的合成反應式如下：

所述的咔唑生物堿的制備方法包括如下步驟：

(1)、以1-芐基-5-溴-2-吲哚醛和甲氧基-1，2-丙二烯為原料：在反應瓶中加入甲氧基-1，2-丙二烯，四氫呋喃，-40℃下滴加n-BuLi(10分鐘滴完)，反應30分鐘，-40℃滴加1-芐基-5-溴-2-吲哚醛2a和四氫呋喃溶液(20分鐘滴完)，反應60分鐘，回至室溫后滴加飽和氯化銨溶液淬滅反應，乙醚萃取，無水碳酸鉀干燥，濃縮過柱得液體產物聯烯醇2b；所述甲氧基-1，2-丙二烯對1-芐基-5-溴-2-吲哚醛2a的摩爾比為1.1∶1，甲氧基-1，2-丙二烯對n-BuLi的摩爾比為1.1∶1，四氫呋喃和1-芐基-5-甲基-2-吲哚醛的體積摩爾比為4∶1；

(2)、PtCl₂(5mol％)、聯烯醇2b和甲苯室溫反應18h后，濃縮過柱得到產物2c；或者AuCl(5mol％)、聯烯醇2b和甲苯室溫反應8h后，濃縮過柱得到產物咔唑2c；甲苯和聯烯醇2b的體積摩爾比為5∶1；

(3)、2-甲氧基-6-溴-9-芐基咔唑2c、叔丁醇鉀和二甲基亞砜，在氧氣氛下室溫反應4h得白色固體產物2-甲氧基-6-溴咔唑2d，叔丁醇鉀和2-甲氧基-6-溴-9-芐基咔唑2c的摩爾比為10∶1；

(4)、方法A(二氧化碳的羰基化反應)：

往干燥的反應管中加入乙醚新洗過的干燥的氫化鉀，四氫呋喃和2-甲氧基-6-溴咔唑2d，常溫下反應35分鐘后，降溫至-78℃，10分鐘內滴加叔丁基鋰，繼續在-78℃下反應35分鐘；向反應體系中通入濃硫酸干燥的CO₂氣體，25分鐘后體系升至室溫，4小時后加乙酸乙酯(20mL)稀釋，稀鹽酸酸化(10％)，乙酸乙酯提取，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋除溶劑，硅膠柱層析得到Clausine?N；

方法B(與氯甲酸甲酯反應再水解)：

氮氣保護下，往干燥的反應管中加入乙醚新洗過的干燥的氫化鉀，四氫呋喃和2-甲氧基-6-溴咔唑2d，常溫下反應30分鐘后，降溫至-78℃，5分鐘內滴加t-BuLi，繼續在-78℃下反應15分鐘，滴加ClCOOMe/THF的混合液，滴加完畢后在-78℃下繼續反應2小時，加水淬滅，乙酸乙酯提取，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋除溶劑得到的產物直接投入下一步反應；向干燥的反應管中依次加入上步得到的產物，氫氧化鈉，甲醇和水，90℃下加熱反應2小時，乙酸乙酯提取，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋除溶劑，硅膠柱層析得白色固體產物Clausine?N；

(5)、向干燥反應管中依次加入Clausine?N、碳酸氫鈉、碘甲烷和N，N-二甲基甲酰胺，常溫下反應11小時，加水淬滅，乙酸乙酯提取，合并有機相，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋除溶劑，硅膠柱層析得白色固體Clausine?C；

(6)、氮氣保護下，向干燥的反應管中加入Clausine?C和干燥的二氯甲烷，降溫至-78℃，滴加三溴化硼，滴加完畢后，在-78℃下反應1小時，然后升溫至-20℃，繼續反應20小時，加飽和NaHCO₃水溶液淬滅反應，加乙酸乙酯稀釋，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋除溶劑，硅膠柱層析得白色固體Clausine?M；

(7)、氮氣保護下，干燥的氫化鉀(25％)，四氫呋喃，滴加2-甲氧基-6-溴咔唑2d的四氫呋喃溶液，室溫攪拌30分鐘后，冷卻至-40℃，10分鐘滴加叔丁基鋰，繼續攪拌40分鐘，滴加N，N-二甲基甲酰胺和四氫呋喃的混合溶液，30分鐘滴完，升至室溫反應15小時；加水(10mL)淬滅，乙酸乙酯萃取，稀鹽酸(5％)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮干過柱得到Clauszoline-K；

(8)、氮氣保護下，向干燥的反應管中加入Clausine?K和干燥的二氯甲烷，降溫至-78℃，滴加三溴化硼，滴加完畢后，在-78℃下反應40分鐘，然后升溫至-20℃，繼續反應4小時，加飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，加乙酸乙酯稀釋，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋除溶劑，硅膠柱層析得白色固體3-formyl-7-hrdroxycarbazole。