[發明專利]二甲雙胍在制備治療淋巴瘤疾病藥物中的應用

有效

• 申請號: 201110282718.0
• 申請日: 2011-09-22
• 公開（公告）號: CN102327256A
• 公開（公告）日: 2012-01-25
• 發明（設計）人: 趙維蒞;施文瑜;肖丹;王黎
• 申請（專利權）人: 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院
• 主分類號: A61K31/155
• 分類號: A61K31/155;A61P35/00;A61P35/02;A61K31/704;A61K31/573;A61K31/436
• 代理公司: 上海卓陽知識產權代理事務所(普通合伙) 31262
• 代理人: 金重慶

技術領域

本發明涉及二甲雙胍的新用途，具體地說，是二甲雙胍在制備治療淋巴瘤疾病藥物中的應用。

背景技術

淋巴瘤是一種起源于淋巴結或結外淋巴組織的惡性腫瘤。隨著環境污染的加重、生活節奏的加快及人口老齡化，淋巴瘤的發病率越來越高，并且呈現年輕化趨勢。據世界衛生組織統計，惡性淋巴瘤發病率年增長率為7.5％，是目前發病率增長最快的惡性腫瘤之一。全球每年約有35萬新發病例，死亡人數超過20萬。我國惡性淋巴瘤發病率為0.02‰，每年新增病例2.5萬人，死亡2萬人，呈上升趨勢。惡性淋巴瘤的發病年齡以兒童和青壯年最為多見，是兒童最常見的惡性腫瘤之一。死于淋巴瘤的患者平均年齡為49.9歲，明顯低于所有惡性腫瘤平均死亡年齡58.2歲。

惡性淋巴瘤分為霍奇金淋巴瘤（Hodgkin?Lymphoma,?HL）和非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin?Lymphoma,?NHL）兩類，其中，以NHL為主，大約占到80-90%。NHL常常采用聯合化療、放療、免疫靶向治療及骨髓移植等綜合治療方案。CHOP方案一直是NHL治療的標準方案，雖然對60％～70％患者有效，但是仍有30%-40%的淋巴瘤患者對治療無效或治療后迅速復發，疾病進展快，預后差。因此尋找新的治療方法就顯得猶為重要，尤其是特異性靶向淋巴瘤細胞生存相關的信號傳導途徑藥物的研究已成為目前淋巴瘤研究的熱點。

AMPK是一個主要的細胞能量感應器，近來研究發現AMPK是mTOR上游信號分子，成為新陳代謝和腫瘤相互關系中的一個關鍵的因子。AMPK是一異源三聚體，包括α催化亞單位和β、γ調節亞單位。在人類各有2到3個不同的基因編碼各亞單位（α1，α2，β1，β2，γ1，γ2，γ3），因此有12種可能的組合。AMPK是一個能量感應器，處于非激活狀態。當細胞內能量耗竭，AMP/ATP比例升高時，AMPK172位蘇氨酸殘基被上游激酶磷酸化而激活。比如葡萄糖缺乏、缺氧、氧化應激、高滲、組織缺血、肌肉收縮等情況下ATP消耗，AMP上升，激活AMPK。AMPK一旦被激活，即通過增加葡萄糖攝取、糖酵解、脂肪酸氧化等分解代謝過程，減少脂肪酸、膽固醇、蛋白質合成等ATP消耗過程而恢復細胞內能量水平。當細胞內存在足夠的能量資源，細胞才進行有絲分裂，因此AMPK可以作為一個理想的能量監視器。

二甲雙胍是一個雙胍類抗糖尿病藥物，用于臨床已有50年歷史。流行病學資料顯示：使用二甲雙胍的糖尿病的患者癌癥的發生率低，如乳腺癌、結腸癌、前列腺癌、胰腺癌等，這一現象促進了大家對AMPK/mTOR途徑的認識。研究發現服用二甲雙胍的糖尿病患者與服用磺脲類降糖藥的糖尿病患者相比，癌癥的發生率降低23%。在另一個研究中，10309個糖尿病患者分2組，一組用二甲雙胍，另一組用磺脲類藥物，后一組腫瘤相關死亡率明顯高于二甲雙胍組。研究資料顯示，二甲雙胍對這些瘤細胞有顯著的抑制作用。最新的臨床資料表明，患有糖尿病的乳腺癌患者接受化療及二甲雙胍聯合用藥有一個更高的病理學完全緩解率。

二甲雙胍通過提高肝和肌肉對胰島素敏感性而控制血糖。二甲雙胍通過胰島素受體增強其信號，減少糖尿病患者胰島素耐受，成為胰島素增敏器。二甲雙胍也通過抑制肝糖異生而降低胰島素水平。另外，肥胖、胰島素耐受、高胰島素血癥及其相關的雄激素增多癥參與乳腺癌、子宮內膜癌、前列腺癌等惡性腫瘤的起動，這與二甲雙胍使用者癌癥低發生率相符合。

在分子水平，二甲雙胍通過激活AMPK，AMPK調節下游控制細胞增殖的信號通路。在上皮細胞二甲雙胍活化AMPK，抑制mTOR活性，進而抑制mRNA翻譯，蛋白合成及細胞增殖。但是關于二甲雙胍在制備治療淋巴瘤疾病藥物中的應用目前還未見報道。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術中的不足，提供一種二甲雙胍在制備治療淋巴瘤疾病藥物中的應用。

本發明的再一的目的是，提供一種具有協同作用的治療淋巴瘤的組合藥物。

本發明的另一的目的是，提供一種具有協同作用的治療淋巴瘤的組合藥物的應用。

為實現上述目的，本發明采取的技術方案是：二甲雙胍在制備治療淋巴瘤疾病藥物中的應用。

淋巴瘤細胞為2-8×10⁵個細胞/毫升時，二甲雙胍的使用量為10-20mM。

二甲雙胍在制備治療Burkitt’s淋巴瘤藥物中的應用。

二甲雙胍在制備治療彌漫大B細胞淋巴瘤藥物中的應用。

二甲雙胍在制備治療T細胞急性淋巴母細胞白血病藥物中的應用。

二甲雙胍在制備治療耐6巰基嘌呤的T細胞急性淋巴母細胞白血病藥物中的應用。