[發明專利]一種3-羥基-3-芳基吲哚-2-酮衍生物的合成方法

有效

• 申請號: 201110282142.8
• 申請日: 2011-09-21
• 公開（公告）號: CN102432523A
• 公開（公告）日: 2012-05-02
• 發明（設計）人: 陳久喜;劉妙昌;高文霞;張吉磊;吳華悅
• 申請（專利權）人: 溫州大學
• 主分類號: C07D209/38
• 分類號: C07D209/38
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;俞慧

(一)技術領域

本發明涉及一種3-羥基-3-芳基吲哚-2-酮衍生物的化學合成方法。

(二)背景技術

3-羥基-3-芳基吲哚-2-酮類化合物是一類具有良好生物活性和藥理活性的化合物，廣泛應用于農藥、醫藥的合成，具有很高的實用價值，其衍生物在抗癌、消炎、治療血液疾病等方面發揮著積極作用。

現有技術中，有的(如：Angew.Chem.Int.Ed.2011，50，7620)用分子內環化反應來合成3-羥基-3-芳基吲哚-2-酮衍生化合物，該方法是利用金屬鈀催化劑構造成環結構，對反應底物的結構的要求嚴格且難以獲得，且所用催化劑比較昂貴。有的(如J.Am.Chem.Soc.2004，126，12888和Bioorg.Med.Chem.Lett.2010，20，3103)用有機金屬試劑(如格氏試劑或有機鋰試劑)作為芳基化試劑合成3-羥基-3-芳基吲哚-2-酮類化合物，該方法是利用有機金屬試劑較強的親核性，但是由于有機金屬試劑的毒性和對官能團的限制，以及對空氣和水的敏感等缺點都限制著這種方法的廣泛使用。

針對以上所考慮到的不利因素，因此對現有的方法進行改進，開發一種高效、廉價、方便的3-羥基-3-芳基吲哚-2-酮衍生物合成方法具有很大的經濟效益和社會效益。

(三)發明內容

本發明的目的是提供一種工藝合理、低毒性、反應條件溫和、反應收率高和產品質量好的3-羥基-3-芳基吲哚-2-酮衍生物的化學合成方法。

為實現上述發明目的，本發明采用如下技術方案：

一種結構如式(I)所示的3-羥基-3-芳基吲哚-2-酮衍生物的合成方法，所述方法包括下列步驟：以結構如式(II)所示的靛紅類化合物和結構如式(III)所示的芳基硼酸為原料，在銅催化劑、含氮雙齒配體和堿性化合物的存在下在惰性有機溶劑中充分反應，反應結束后反應液經分離純化得到所述的3-羥基-3-芳基吲哚-2-酮衍生物；所述的銅催化劑選自下列一種或任意幾種的組合：三氟甲磺酸銅、乙酰丙酮銅、醋酸銅、碘化亞銅、溴化銅、氟化銅、氯化銅；

式(I)、(II)或(III)中，R¹和R²各自獨立選自下列之一：氫、C1～C8的烷基、C1～C8的烷氧基、烯丙基、芐基、苯丙基、鹵素；R³選自下列之一：苯基、萘基、取代苯基，所述取代苯基的取代基為C1～C8的烷基、C1～C8的烷氧基、三氟甲基、鹵素、硝基或苯基。

進一步，所述的R¹優選為下列之一：氫、C1～C8的烷基、C1～C8烷氧基、鹵素，更優選為下列之一：氫、甲基、甲氧基、鹵素，進一步優選為下列之一：氫、甲基、甲氧基、氯。

進一步，所述的R²優選為下列之一：C1～C8的烷基、烯丙基、芐基、苯丙基，更優選為下列之一：甲基、正丁基、正己基、烯丙基、芐基、苯丙基。

進一步，所述的R³優選為下列之一：苯基、取代苯基，所述取代苯基的取代基選自下列之一：C1～C8的烷基、C1～C8的烷氧基、三氟甲基、鹵素、硝基或苯基；所述的C1～C8的烷基優選為甲基，所述的C1～C8的烷氧基優選為甲氧基。

本發明所述的含氮雙齒配體可選自下列之一：一水鄰菲啰啉、4，7-二甲基鄰菲啰啉、聯吡啶、4，4’-二甲基-2，2’-聯吡啶；優選為一水鄰菲啰啉。

本發明所述的堿性化合物可以是如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、磷酸鉀、氟化鉀、氯化鉀、氟化鋰、溴化鋰、醋酸鈉、叔丁醇鉀等無機堿；也可以是三乙胺、烏洛托品等有機堿；也可以是上述無機堿和有機堿的混合物。

本發明所述惰性有機溶劑為不與反應物發生反應的有機溶劑，通常可選用C1～C8的烷烴類、鹵代烴類、N，N，-二甲基酰胺類、酯類、醇類、醚類、酮類、腈類溶劑中的一種或任意幾種的組合，優選二氯甲烷。所述惰性有機溶劑的質量用量為所述靛紅類化合物質量的1～35倍，優選為15～25倍。

本發明所述的銅催化劑優選為三氟甲磺酸銅或乙酰丙酮銅。

本發明所述靛紅類化合物與芳基硼酸、銅鹽、含氮雙齒配體以及堿性化合物的投料摩爾比為1.0∶1.0～6.0∶0.01～1.0∶0.01～1.0∶1.0～5.0，優選為1.0∶2.0～4.0∶0.05～0.1∶0.05～0.1∶2.0～3.5，更優選為1.0∶3.0～4.0∶0.05～0.1∶0.05～0.1∶2.5～3.5。