[發明專利]用于預防或治療胃腸道粘膜損傷的組合物

無效

• 申請號: 201110282099.5
• 申請日: 2006-11-28
• 公開（公告）號: CN102309490A
• 公開（公告）日: 2012-01-11
• 發明（設計）人: 咸基白;金東奎;郭美善;朱相彥;文炳錫;宋根石
• 申請（專利權）人: 株式會社柳韓洋行
• 主分類號: A61K31/506
• 分類號: A61K31/506;A61P1/04
• 代理公司: 北京信慧永光知識產權代理有限責任公司 11290
• 代理人: 張淑珍;梁興龍

本申請是申請日為2006年11月28日、發明名稱為“用于預防或治療胃腸道粘膜損傷的組合物”的申請號為200680044428.X專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及一種用于預防或治療胃腸道粘膜損傷的組合物，其包含瑞伐普拉贊(revaprazan)或其鹽。

背景技術

瑞伐普拉贊，已知化學名為5，6-二甲基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)嘧啶，為下式1表示的化合物，可以酸加成鹽(例如鹽酸瑞伐普拉贊)的形式獲得[PCT公開號WO96/05177]。

式1

瑞伐普拉贊或其鹽與存在于胃壁細胞內的質子泵(H⁺/K⁺ATP酶)的H⁺/K⁺交換位點可逆結合，從而競爭性地抑制H⁺分泌到胃腔中。瑞伐普拉贊或其鹽結合到H⁺/K⁺ATP酶的特定位點，從而阻止H⁺運送以及酸分泌到胃腔中，因此提高了胃內pH。與不可逆質子泵抑制劑例如奧美拉唑不同，瑞伐普拉贊或其鹽不受藥物的胃酸激活或質子泵的胃酸分泌的影響。基于瑞伐普拉贊或其鹽的機理不同于不可逆質子泵抑制劑例如奧美拉唑的機理，將瑞伐普拉贊或其鹽歸類為酸泵拮抗劑(APA)。

同時，當攻擊因子(例如胃酸)增強或防御因子削弱時，會引起胃腸紊亂。質子泵抑制劑(例如奧美拉唑)和酸泵拮抗劑(例如瑞伐普拉贊)都是抑制攻擊因子即胃酸分泌的化合物，細胞保護劑(例如硫糖鋁、瑞巴派特)是增強防御因子的化合物。

發明內容

本發明者已使用酸泵拮抗劑即瑞伐普拉贊或其鹽進行了各種臨床試驗，發現瑞伐普拉贊或其鹽在胃腸道中除了具有質子泵抑制活性外，還具有細胞保護活性。這種令人驚異的發現暗示瑞伐普拉贊或其鹽不僅有抑制胃酸(攻擊因子)分泌的作用，還有增強防御因子的胃腸道細胞保護作用。

因此，本發明提供一種預防或治療胃腸道粘膜損傷的組合物，其包含瑞伐普拉贊或其鹽。

本發明提供一種預防或治療胃腸道粘膜損傷的組合物，其包含瑞伐普拉贊或其鹽及藥學上可接受的載體。

根據本發明的一個方面，提供一種預防或治療胃粘膜損傷的方法，其包括將藥物組合物給予需要上述預防或治療的人，所述藥物組合物包含對于預防或治療胃粘膜損傷有效量的瑞伐普拉贊或其藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的載體。

根據本發明的另一個方面，提供一種預防或治療藥物誘發的胃粘膜損傷的方法，其包括將藥物組合物給予需要上述預防或治療的人，所述藥物組合物包含對于預防或治療藥物誘發的胃粘膜損傷有效量的瑞伐普拉贊或其藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的載體。

根據本發明的另一個方面，提供一種預防或治療乙醇誘發的胃粘膜損傷的方法，其包括將藥物組合物給予需要上述預防或治療的人，所述藥物組合物包含對于預防或治療乙醇誘發的胃粘膜損傷有效量的瑞伐普拉贊或其藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的載體。

根據本發明的另一個方面，提供一種為接受非甾體類抗炎藥(NSAID)的人提供胃粘膜細胞保護的方法，其包括在給予NSAID之前或給予NSAID的同時，將藥物組合物給予所述的人，所述藥物組合物包含對于細胞保護有效量的瑞伐普拉贊或其藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的載體。對于本發明的NSAID沒有特殊限制，包括廣泛使用的所有NSAID，例如阿斯匹林、吲哚美辛、雙氯芬酸、布洛芬、萘普生、吡羅昔康、甲芬那酸、氟芬那酸、夫洛非寧、乙水楊胺、水楊酸鈉、二氟尼柳、氯非宗、酮保泰松、保泰松、阿氯芬酸、阿明洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、普拉洛芬、洛索洛芬鈉、鹽酸噻拉米特、檸檬酸哌立索唑、依莫法宗、阿西美辛、馬來酸丙谷美辛、布可隆等。

附圖說明

通過詳細描述本發明的實施方式并參考其附圖，本發明上述的和其它的特點和優點將更為清楚：

圖1顯示瑞伐普拉贊對由幽門螺桿菌(H.pylori)誘發的胃腸道粘膜損傷引起的細胞死亡的抑制作用的MTT分析結果；

圖2顯示瑞伐普拉贊對由乙醇誘發的胃腸道粘膜損傷引起的細胞死亡的抑制作用的MTT分析結果；

圖3A和3B顯示瑞伐普拉贊對體內胃腸道損傷的細胞保護作用的圖像；

圖4顯示瑞伐普拉贊對幽門螺桿菌誘發的ERK(細胞外信號調節激酶)激活的抑制作用的Western印跡圖像；