[發明專利]帕潘立酮氨基酸酯及其制備方法

有效

• 申請號: 201110280784.4
• 申請日: 2011-09-10
• 公開（公告）號: CN102993200A
• 公開（公告）日: 2013-03-27
• 發明（設計）人: 魯翠濤;蘇正興;呂海峰;趙應征
• 申請（專利權）人: 魯翠濤
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/519;A61P25/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

【發明領域】

本發明涉及一種治療精神分裂癥的帕潘立酮化合物及其制備方法，尤其涉及一種帕潘立酮酯化物及其制備方法。

【發明背景】

帕潘立酮(化學式II)為苯并異惡唑衍生物，是新一代的抗精神病藥物，為一種具有獨特性質的選擇性單胺能拮抗劑，可以與5-羥色胺能5-HT2受體和多巴胺D2受體有很高的親和力。因此，美國FDA于2006年12月批準由強生公司開發的口服控釋片劑(Invega)上市，但由于化合物的羥基導致其親水性增加，從而降低其口服的吸收率，其絕對生物利用度僅為28％，導致其每日用量增大，從而使得其可能的未吸收藥物的副作用增加。帕潘立酮的長鏈脂肪酸酯亦有研究報道，但其在體內代謝成帕潘立酮的速度非常慢，不能很快達到治療的效果，且人體內的長鏈酯代謝酶及代謝差異，導致藥物作用效果差異性大。帕潘立酮短鏈酯和醚研究發現，其體內降解下來的片段可能導致體內的毒性，從而增加其毒性。

化學式II

氨基酸是人體必需物質，毒性較低。一些氨基酸如谷氨酸，是哺乳動物中樞神經系統中的主要興奮性神經遞質，也是人體內主要營養物質。

目前尚未見到將氨基酸結合到帕潘立酮上的報道。

【發明內容】

針對以上帕潘立酮及其化合物作為抗精神病藥物的不足，本發明提供一種用于治療精神分裂癥的帕潘立酮酯化物及其制備方法。本發明將人體所需的氨基酸與帕潘立酮連接成帕潘立酮氨基酸酯，在體內可以快速降解，并且降解后的帕潘立酮發揮藥理活性，而降解的氨基酸片段為人體必需物質，毒性較低。同時連接氨基酸的帕潘立酮氨基酸酯改變其親水性，或作為體內肽類轉運器-1(PEPT1)的底物來促進藥物小腸部位吸收，從而增加其口服生物利用度，減少毒副作用，增加療效。

化學式I??R＝AA

本發明的帕潘立酮酯化物是由帕潘立酮與氨基酸的羧基反應成的酯類前體藥物，該類化合物的光學異構體或其化合物藥用鹽均可用于治療精神分裂癥等相關精神疾病。

氨基酸部分優選但不限于天然氨基酸，即D，L型均可，包括甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、組氨酸、精氨酸、鳥氨酸、蛋氨酸、多聚賴氨酸。

本發明化合物(I)的帕潘立酮氨基酸酯可使用多種方法制備，下列實例方案中詳細說明了本發明的其中的一些方法，但不意味著對本發明的任何限制。

【具體實施方式】

現結合下列實例來進一步描述本發明。

實施例1：帕潘立酮甘氨酸酯的合成(化合物1)

a.氨基的保護

將L-甘氨酸0.75g(10mmol)加入燒瓶中，加水10ml，丙酮20ml，攪拌下加入2.08ml的三乙胺(Et₃N)，控制溫度在25℃攪拌下加入二碳酸二叔丁酯(Boc)₂O?4.27ml(20mmol)，并繼續攪拌4.5h，減壓蒸去丙酮，用乙醚對水層萃取3次，每次10ml，將水層用稀HC1調PH值到2-3后，乙酸乙酯萃取3次，每次15ml，合并乙酸乙酯層，用飽和食鹽水洗2次，每次10ml，無水硫酸鈉干燥后，過濾蒸干，得到的產物用乙酸乙酯和石油醚(1∶2，體積比)來結晶，即得Boc-L-甘氨酸，收率為90％。(收率：投入單位數量原料獲得的實際生產的產品產量與理論計算的產品產量的比值。)

b.酯的合成：

把2.6mmol的保護后的甘氨酸和1.3mmol的帕潘立酮溶于6.8ml的無水二氯甲烷，催化劑4-二甲氨基吡啶(DMAP)和N，N′-二環己基碳二亞胺(DCC)以無水二氯甲烷溶解后在0度下加入10mmol(12.5ml)，在此條件下攪拌3-5h，在室溫下攪拌48h，使帕潘立酮9位羥基和氨基酸的羧基發生酯化反應。過濾除去濾渣，濾液加二氯甲烷至30ml，用5％的碳酸鈉溶液來洗滌3次，每次10ml，然后再用水洗至中性。無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸去大部分溶劑。中性氧化鋁柱純化，濕法裝柱，干法上樣，然后用乙酸乙酯∶乙醇＝40∶1的洗脫劑沖洗。得到產物，旋干溶液，然后用少量無水二氯甲烷溶解，裝進塑料小管揮干，再放到圓底燒瓶中充分蒸干。收率為70％。

c.脫保護