[發明專利]具有抗腫瘤作用的泊洛沙姆-阿霉素偶聯物及其制備方法

有效

• 申請號: 201110280781.0
• 申請日: 2011-09-10
• 公開（公告）號: CN102988998A
• 公開（公告）日: 2013-03-27
• 發明（設計）人: 趙應征;孫昌正;李校堃;郭平;金利泰;林紹強;梁廣;高紅昌;林麗;蔡琳;張翼;呂海峰;萬常偉
• 申請（專利權）人: 溫州醫學院
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K31/704;A61P35/00;A61K47/34
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1.一種具有抗腫瘤作用的泊洛沙姆-阿霉素偶聯物，其特征是：所述泊洛沙姆-阿霉素偶聯物結構通式為I或II所示，I和II分別表示泊洛沙姆與阿霉素的物質的量比為1∶1和1∶2的偶聯物，R-NH₂表示阿霉素。

2.根據權利要求1所述具有抗腫瘤作用的泊洛沙姆-阿霉素偶聯物，其特征在于：所述泊洛沙姆-阿霉素偶聯物，其合成方法是將泊洛沙姆與丁二酸酐反應形成末端含羧基的高聚物，然后該高聚物的末端羧基與阿霉素中的伯氨基以酰胺鍵形式連接形成。

3.根據權利要求1所述的具有抗腫瘤作用的泊洛沙姆-阿霉素偶聯物，其特征在于：所述的泊洛沙姆-阿霉素偶聯物按照每1ml水中加入3-30mg的泊洛沙姆-阿霉素偶聯物的比例，可以自組裝形成泊洛沙姆-阿霉素偶聯物膠束。

4.根據權利要求3所述的具有抗腫瘤作用的泊洛沙姆-阿霉素偶聯物，其特征在于：所述泊洛沙姆-阿霉素偶聯物膠束通過高壓均質、機械過濾或強力超聲處理，可得到粒徑范圍均一的納米級膠束，所述納米級膠束的粒徑分布于50-300nm范圍內。

5.根據權利要求3所述的具有抗腫瘤作用的泊洛沙姆-阿霉素偶聯物，其特征在于：所述泊洛沙姆-阿霉素偶聯物膠束可通過物理包埋方式進一步包載抗腫瘤藥物。

6.根據權利要求5所述的具有抗腫瘤作用的泊洛沙姆-阿霉素偶聯物，其特征在于：所述抗腫瘤藥物包括紫杉醇、多西紫杉醇、卡西他濱、順鉑、吉非替尼、川陳皮素、羥基喜樹堿和5-氟尿嘧啶。

7.根據權利要求3所述的具有抗腫瘤作用的泊洛沙姆-阿霉素偶聯物，其特征在于：所述泊洛沙姆-阿霉素偶聯物膠束可以采用藥學公知的制劑技術制成供口服、黏膜、注射或外用的制劑。

8.一種如權利要求1～7任一項所述的具有抗腫瘤作用的泊洛沙姆-阿霉素偶聯物的制備方法，其特征在于：所述泊洛沙姆-阿霉素偶聯物制備方法包括以下步驟：

a、將泊洛沙姆溶解于二氧六環中至泊洛沙姆濃度為0.1-5mol/L，加入與泊洛沙姆物質的量比為1-3的丁二酸酐，與泊洛沙姆物質的量比為0.5-10的催化劑4-(N，N-二甲基氨基)吡啶，與泊洛沙姆物質的量比為1-10的縛酸劑三乙胺，進行縮合反應，室溫下反應24小時，得到末端含羧基的高聚物，將反應液倒入截留分子量為7kD的透析袋透析48小時，真空冷凍干燥即得末端為羧基的高聚物，備用；

b、將經過步驟a所得的末端含羧基的高聚物溶于有機溶劑中至濃度為0.1-10mol/L，加入與該高聚物物質的量比為0.5-10的催化劑a和b，反應10-30min，加入與該高聚物物質的量比為0.5-3的阿霉素，反應8-24小時；

c、將經過步驟b所得反應液轉移至截留分子量為7kD的透析袋，使用10-200倍量的步驟b中所述有機溶劑作為透析介質，透析24小時，透析過程中每6小時換一次透析介質；然后換用相當于步驟b中所述有機溶劑體積50-1000倍的超純水作為透析介質，透析過程中每6小時換一次透析介質，透析48小時；透析液真空冷凍干燥48小時，即得泊洛沙姆-阿霉素偶聯物。

9.根據權利要求8所述的泊洛沙姆-阿霉素偶聯物的制備方法，其特征在于：所述的催化劑a選自：二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC·HCL)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)、N，N’-二異丙基碳二亞胺(DIC)、疊氮磷酸二苯酸(DPPA)、對甲苯磺酰疊氮、2，4，6-三異丙基苯磺酰疊氮；催化劑b選自：羧基琥珀酰亞胺(NHS)、N-羥基硫代琥珀酰亞胺(sulfo-NHS)、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4酮(DEPBT)、N-羥基苯并三氮唑(HOBT)。

10.根據權利要求8所述的泊洛沙姆-阿霉素偶聯物的制備方法，其特征在于：所述的有機溶劑選自：N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲氯呋喃、二甲基亞砜或二氧六環。