[發明專利]具有組織保護活性的新多肽的制備方法及在治療中的應用

無效

• 申請號: 201110280488.4
• 申請日: 2011-09-20
• 公開（公告）號: CN103012555A
• 公開（公告）日: 2013-04-03
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 高再興
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K7/08;A61K38/08;A61K38/10;A61P31/00;A61P29/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥生物技術領域，本發明多肽作為組織保護性多肽，能夠保護機體幾乎所有的器官和組織，尤其對于多種組織炎癥，具有良好的保護，治療和治愈作用。本發明涉及多肽固相化學合成、多肽大規模純化及凍干、理化性質測定、治療應用等技術。

背景技術

外源性和內源性損傷因子可引起細胞各種各樣的損傷性病變，與此同時機體的局部和全身則發生一系列復雜的反應，以局限并消滅損傷因子，清除和吸收壞死組織、細胞，并修復損傷，這就是機體的防御性反應稱為炎癥。炎癥是十分常見而又重要的基本病理過程，體表的外傷感染和各器官的大部分常見病和多發病(如癤、癰、肺炎、肝炎、腎炎等)都屬于炎癥性疾病。

以血管系統改變為中心的一系列局部反應，有利于清除消滅致病因子，液體的滲出可稀釋毒素，吞噬搬運壞死組織以利于再生和修復，使致病因子局限在炎癥部位而不致蔓延全身。因此，炎癥是機體的防御性反應，通常對機體是有利的，如果沒有炎癥反應，人們將不能長期生存于這個充滿致炎因子的自然環境中。但是炎癥對機體也有潛在的很大危害性，嚴重的過敏反應可危及病人的生命；心包腔內纖維素性滲出物機化可形成縮窄性心包炎，進而影響心功能；發生于腦實質或腦膜的炎癥可引起顱內壓升高，甚至形成腦疝致使生命中樞受壓而造成病人死亡；此外聲帶急性炎癥水腫可導致窒息，等等。因此在一定情況下應采取措施控制炎癥反應。基于以上原因，本發明公布了一種具有組織保護活性的新的多肽。

目前已經有多種用于治療各種人和動物不同疾病的蛋白質和肽。這些蛋白或者多肽有很多是在體內產生的、并且可以從動物或者人體中提取出來用于制備藥物組合物。也有很多是在這些物質的基礎上，通過化學合成，化學改性等等技術手段人工得到，并廣泛用于多種疾病治療。上述物質有：胰島素、促紅細胞生成素、BMP、干擾素，生長抑素，奧曲肽，亮丙瑞林等等。本發明的目的，公布一種具有組織保護活性的新多肽的制備方法，用于炎癥的治療。臨床實驗表明本發明多肽對于多種組織炎癥，具有良好的保護，治療和治愈作用。

發明內容

本發明涉及了一種新的具有組織保護活性的多肽。該多肽含有8-15個氨基酸殘基、分子量為900-1600道爾頓并且具有多種組織保護活性。本發明公布了其序列、化學合成方法及其在治療中的應用。同時公布了采用本發明多肽與一種或多種藥物載體組合制備各種藥物機型的方法以及本發明多肽對于各種組織炎癥具有良好的保護，治療和治愈作用。雖然具體的作用機理還不明確，本發明多肽以多種方式給予很低劑量(通常為毫克或納克/公斤體重)時即對幾乎所有的器官和組織顯示出保護作用。多項動物實驗表明，本發明的多肽可以削弱由化學誘導引起的肝、肺、結腸和胃等組織的損傷，抑制炎性反應，減少消化道潰瘍，減少肝臟和膽道的損傷，還具有抗焦慮和抗抑郁作用。可以促進血管生成、促進創傷愈合等，可以逆轉由神經毒素MPTP誘導的帕金森癥模型中的異常。另外，對于胃粘膜具有顯著的保護作用，還可以緩解炎癥反應。

本發明公布的多肽序列具有以下結構通式：

【Xaa?Zaa?Pro?Pro?Pro?Xaa?Yaa?Pro?Ala?Asp?Zaa?Ala?Xaa?Xaa?Xaa】

或者：

[Zaa?Pro?Pro?Pro?XaaYaa?Pro?Ala]

其中Xaa是中性脂肪族氨基酸殘基，特別是Ala、bAla、Leu、Ile、Gly、Val、Nle或Nva，

Yaa是堿性氨基酸殘基，特別是Lys、Arg、Orn或His，

Zaa是酸性氨基酸殘基，特別是Glu、Asp、Aad或Apm。

本發明多肽的氨基酸序列的具體組合記錄于序列表中。

本發明的多肽合成后，可以做成游離態形式，也可以做成陽離子鹽，如：TFA鹽(三氟乙酸鹽)，HCl鹽(鹽酸鹽)，醋酸鹽形式。

本發明的多肽，可以選擇和一種或多種藥物載體組合，制成多種藥物劑型，用于治療。這些藥物劑型涵蓋：注射溶液、片劑、霜劑、膠囊、軟膏、洗劑、舌含片等劑型局部或全身給藥。劑量優選在10^-5～10^-2mg/kg體重的范圍內，以0.1％-0.5％的較高濃度全身或局部給藥。對于具體治療的最佳劑量的確定是本領域技術人員熟知的。

具體實施方法

下面結合具體的實施方法對本發多肽的合成、純化及理化性能及在牛乳腺炎癥中的治療做進一步的闡述。

實施例1：多肽的化學合成及純化：