[發(fā)明專利]預(yù)防、診斷、治療、預(yù)后細菌感染相關(guān)疾病的方法和試劑

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110279064.6
• 申請日: 2011-09-19
• 公開（公告）號: CN102988956A
• 公開（公告）日: 2013-03-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王志勤;江宏銓;張新;M·K·霍夫曼
• 申請（專利權(quán)）人: 上海人類基因組研究中心;上海南方基因科技有限公司
• 主分類號: A61K38/16
• 分類號: A61K38/16;G01N33/68;G01N33/569;C12Q1/68;A61P31/04
• 代理公司: 上海專利商標事務(wù)所有限公司 31100
• 代理人: 陳靜

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域；更具體地，本發(fā)明涉及預(yù)防、診斷、治療、預(yù)后細菌感染相關(guān)疾病的方法和試劑，特別是提供了一種混合細菌感染引起的嚴重膿毒血癥及感染性休克預(yù)后，預(yù)防和治療的新方法。

背景技術(shù)

細菌感染引起的膿毒血癥至今仍然是危害人類健康的急性綜合癥，膿毒血癥目前是美國排位第10的主要死亡原因，在中國膿毒血癥的發(fā)病率和死亡率也不容樂觀。全球每年至少有1800萬例膿毒癥發(fā)生，占世界總?cè)丝诘?.3％，我國估計為300萬例/年計算。保守預(yù)測我國嚴重膿毒癥和膿毒性休克病人為174萬病人。革蘭氏陰性以及陽性細菌引起的膿毒血癥主要原因是由于細菌或細菌毒素侵入血流引起。健康者在病原菌入侵后，一般僅表現(xiàn)為短暫的菌血癥，細菌可被人體的免疫防御系統(tǒng)迅速消滅，并不引起明顯癥狀；但各種免疫防御功能缺陷者(包括局部和全身屏障功能的喪失)，都易誘發(fā)膿毒血癥。放射治療、廣譜抗菌素、細胞毒類藥物的應(yīng)用，以及各種大手術(shù)致嚴重的開放性創(chuàng)傷等都是膿毒血癥的重要誘因。

單一微生物感染是指微生物培養(yǎng)中可以檢出一個孤立的微生物體；多種微生物感染是指微生物培養(yǎng)中可以檢出超過一個的微生物體，即多個微生物體。與單一微生物感染相比較，多種微生物感染引起的膿毒血癥伴有較高并發(fā)癥風(fēng)險，較長的病程以及較高死亡率。

細菌感染引起的膿毒血癥以及濃毒性休克的診斷、預(yù)防治療工作仍然面臨許多挑戰(zhàn)，監(jiān)測血流中的微量細菌和細菌毒素都是可行的診斷方法但存在嚴重缺點，而且缺乏統(tǒng)一的標準。

近20多年，發(fā)現(xiàn)一些可以應(yīng)用于診斷的分子靶點的人血清分子可以應(yīng)用于細菌感染的診斷，例如B型尿肽(B-type?natriuretic?peptide)、降血鈣素原(Procalcitonin)、細菌聚脂多糖結(jié)合蛋白(LBP)、細菌滲透性增強蛋白(BPI)、可溶性CD14(sCD14)、Endocan等。其中降血鈣素原(Procalcitonin)已被廣泛應(yīng)用于膿毒血癥、嚴重膿毒血癥、濃毒性休克的分類以及診斷，但它們都不能準確、有效預(yù)測濃毒性休克的發(fā)生。

目前感染免疫學(xué)研究認為，引起膿毒血癥以及濃毒性休克的病源分子主要是革蘭氏陰性菌的脂多糖(LPS)、細菌核酸(DNA)、糖肽(PGN)以及磷脂壁酸(LTA)；又發(fā)現(xiàn)細菌的單鏈DNA(ssDNA)可以保護個體，降低混合細菌感染的死亡率。革蘭氏陰性菌感染往往伴隨其它細菌的感染。多種抗原的病理協(xié)同作用還有待進一步研究，其原理有待揭示。因此，本領(lǐng)域迫切需要發(fā)現(xiàn)新的病理機制、開發(fā)的新的、有效地對嚴重膿毒血癥以及濃毒性休克進行預(yù)后、預(yù)防和治療的方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供預(yù)防、診斷、治療、預(yù)后混合細菌感染以及多種微生物感染相關(guān)疾病的方法和試劑。

在本發(fā)明的第一方面，提供含LCCD和R3H結(jié)構(gòu)域的半胱氨酸富集的分泌蛋白2(CRISPLD2)及其編碼基因的用途，用于制備預(yù)防、緩解或治療細菌感染或細菌感染相關(guān)疾病的藥物。

在一個優(yōu)選例中，所述的藥物用于：

阻斷脂多糖(LPS)與靶細胞受體結(jié)合；或

抑制脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的炎癥因子(如腫瘤壞死因子)釋放。

在另一優(yōu)選例中，所述的藥物用于從源頭上控制脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的一系列病理反應(yīng)，以及修飾單鏈DNA的免疫調(diào)控功能。

在另一優(yōu)選例中，所述的含LCCD和R3H結(jié)構(gòu)域的半胱氨酸富集的分泌蛋白2通過結(jié)合細菌單鏈DNA(ssDNA)和/或脂多糖(LPS)預(yù)防、緩解或治療膿毒血癥、嚴重膿毒血癥或感染性休克。

在本發(fā)明的另一方面，提供含LCCD和R3H結(jié)構(gòu)域的半胱氨酸富集的分泌蛋白2或其編碼基因的用途，用于制備診斷或預(yù)后膿毒血癥、嚴重膿毒血癥或感染性休克的試劑或試劑盒。

在另一優(yōu)選例中，所述的膿毒血癥、嚴重膿毒癥以及感染性休克是格蘭氏陰性細菌及多種微生物感染引起的膿毒血癥、嚴重膿毒癥以及感染性休克。

在另一優(yōu)選例中，所述的細菌感染是格蘭氏陰性細菌及多種微生物感染，可以包含格蘭氏陽性細菌。

在另一優(yōu)選例中，所述的細菌感染是混合細菌感染。

在另一優(yōu)選例中，所述的混合細菌感染以及多種微生物感染包括內(nèi)源性格蘭氏陰性和陽性細菌混合感染或外源性格蘭氏陰性感染。

在另一優(yōu)選例中，所述的細菌選自(但不限于)：大腸桿菌，葡萄球菌，沙門氏菌，克雷伯氏菌，不動桿菌。