[發(fā)明專利]一種格列齊特的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201110278563.3
• 申請日: 2011-09-19
• 公開（公告）號: CN102993080A
• 公開（公告）日: 2013-03-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 車大慶;杜小華
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江九洲藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D209/52
• 分類號: C07D209/52
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體而言，涉及一種格列齊特的合成方法。?

背景技術(shù)

格列齊特，英文名：Gliclazide，分子式：C₁₅H₂₁N₃O₃S，CAS號：21187-98-4，化學(xué)名稱為l-(六氫環(huán)戊[c]吡咯-2(IH)-基)-3-(4-甲基苯基-)磺酰脲(l-(hexahgdroeycloxpenta[c]pyrrol-2(IH)-yl)-3-[(4-methylphengl)sulphonyl]urea))，化學(xué)結(jié)構(gòu)如式I所示：?

它是第二代磺酰脲類口服降糖藥，主要用于II型(非胰島素依賴型)糖尿病的治療，它不僅能降低血糖，而且可以改善糖尿病患者的凝血功能，改善或延緩糖尿病患者血管并發(fā)癥的發(fā)生，臨床上已被廣泛使用。?

關(guān)于格列齊特的報道，最早出現(xiàn)在美國專利US?3501495(專利權(quán)人：SCIENCE?UNION?&?CIE，公開日1970年3月17日)中，其中公開的格列齊特合成路線如下：?

此條路線存在的問題為：化合物1生產(chǎn)成本高，市場上難以購得；化合物2(化學(xué)名：六氫-2-環(huán)戊并[c]吡咯基胺，也稱氨基雜環(huán))易氧化，整個反應(yīng)收率不高(還原專利方法，按氨基雜環(huán)(即化合物2)計算收率為59.7％)，不利于工?業(yè)化生產(chǎn)。?

此后圍繞專利US?3501495中路線的合成思路，對于格列齊特合成方法的改進(jìn)和研究，基本上都是以氨基雜環(huán)(化合物2)或其鹽酸鹽與各種對甲苯磺酰胺或其衍生物反應(yīng)制得。其中，最為典型日本專利JP?5333584公開的如下路線(申請人：三洋(SANYO)化學(xué)公司，公開日期：1993年12月17日)：?

即通過氨基雜環(huán)與對甲苯磺酰脲(化合物3)進(jìn)行縮合反應(yīng)得到最終產(chǎn)物格列齊特。此條工藝雖然現(xiàn)在運用得比較多，但并沒有從根本上解決氨基雜環(huán)易氧化的問題。?

專利申請CN200910154182.7(申請人：浙江九洲藥業(yè)股份有限公司，公布日：2011年5月11日)引入1，2-環(huán)戊烷鄰二甲酸酐代替氨基雜環(huán)，解決了氨基雜環(huán)易氧化的問題，反應(yīng)路線如下所示，?

該路線雖然避免了氨基雜環(huán)的使用，降低了雜質(zhì)含量，但是在最后一步還原中同樣容易有部分雜質(zhì)生成，且盡管該路線比原來的路線總收率提高了近10％，但終產(chǎn)物收率依然不是太高。其中所使用的原料1，2-環(huán)戊烷鄰二甲酸酐工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模小，合成時三廢量較大，使得其工業(yè)化生產(chǎn)會受到一定的限制。因此有?必要開發(fā)一種安全環(huán)保、產(chǎn)品收率高、更加適合工業(yè)化的格列齊特合成方法。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種格列齊特的合成方法，該方法避免了氨基雜環(huán)的使用，且安全環(huán)保，產(chǎn)品質(zhì)量好、收率高，適合格列齊特的工業(yè)化生產(chǎn)。?

本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：?

格列齊特由式II化合物N-[(4-甲基苯基)磺酰基]-酰肼甲酰胺和式III化合物1，2-二溴甲基環(huán)戊烷反應(yīng)制得，反應(yīng)方程式如下式所示，?

所述格列齊特合成反應(yīng)的工藝為：在有機(jī)溶劑中，式II化合物與III化合物，在堿存在下反應(yīng)得到格列齊特。?

所述有機(jī)溶劑可以為：醚類，如四氫呋喃、MTBE等；芳香烴類，甲苯、二甲苯、氯苯等；酰胺類，如DMF等；鹵代烷烴類，如氯仿、二氯甲烷等；腈類，如乙腈，丙腈，苯腈等。優(yōu)選為甲苯、二甲苯、DMF、四氫呋喃、乙腈或二氯甲烷。?

所述堿可以為：無機(jī)堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉或碳酸鉀等；有機(jī)堿，如叔丁胺、二異丙基乙胺、吡啶、DMAP、DBU或三乙胺等。優(yōu)選為氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、三乙胺或DMAP。?

式III化合物1，2-二溴甲基環(huán)戊烷可由1，2-環(huán)戊烷二甲酸經(jīng)還原反應(yīng)和鹵代反應(yīng)制得，反應(yīng)方程式如下所示，?

本發(fā)明合成格列齊特的方案避免了氨基雜環(huán)的使用，且安全環(huán)保，三廢污染較少，反應(yīng)選擇性好，幾乎沒有雜質(zhì)生成，從而有利于產(chǎn)品的純化，提高了產(chǎn)品?的品質(zhì)，本發(fā)明的合成總收率達(dá)到90％以上。?

具體實施例方式?

為更好的理解本發(fā)明的內(nèi)容，下面結(jié)合具體實施例作進(jìn)一步說明。需要理解的是，這些實施例只是為了進(jìn)一步說明本發(fā)明的內(nèi)容，不是對發(fā)明或權(quán)利要求范圍的限制。?