[發明專利]一種提取純化洛伐他汀的方法

有效

• 申請號: 201110278517.3
• 申請日: 2011-09-19
• 公開（公告）號: CN102993145A
• 公開（公告）日: 2013-03-27
• 發明（設計）人: 彭平;趙德;王先文;郭萍
• 申請（專利權）人: 北大方正集團有限公司;北大國際醫院集團重慶大新藥業股份有限公司;北大國際醫院集團有限公司
• 主分類號: C07D309/30
• 分類號: C07D309/30
• 代理公司: 北京君尚知識產權代理事務所(普通合伙) 11200
• 代理人: 李稚婷

技術領域

本發明涉及洛伐他汀的提取方法，具體涉及從培養土曲霉產生的富含洛伐他汀的發酵液中，提取并純化洛伐他汀的方法。

背景技術

洛伐他汀(LOVASTATIN)，化學名稱為：(S)-2-甲基丁酸-(1S，3S，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氫-3，7-二甲基-8-{2-[(2R，4R)-4-羥基-6氧代-2-四氫吡喃基]-乙基}-1-萘酯；分子式為C₂₄H₃₆O₅，分子量404.55，結構如下所示：

1987年，默克公司的降血脂藥物洛伐他訂(lovastatin，Mevacor)獲FDA批準上市后，立即引起了醫學界的關注，該藥的成功開創了降血脂藥物的嶄新階段。該藥通過抑制膽固醇合成過程中的限速酶羥甲戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA還原酶)的活性，減少肝膽固醇的合成，刺激低密度脂蛋白(LDL)受體產生，并加強血漿中低密度脂蛋白的清除，極低密度脂蛋白水平也降低，是全球第一個批準上市的HMG-CoA還原酶抑制劑。

PCT申請公開說明書WO9720834(A1)闡述了一種提取洛伐他汀的方法：將發酵液用NaOH調至堿性，然后用甲苯和乙醇的混合溶劑在攪拌的情況下萃取。萃取液洗后加入甲苯和珍珠巖，并用硝酸酸化，攪拌后加入氯仿，壓縮過濾后，再加入氯仿加熱使環化完全。濃縮結晶后所得粗品再進行重結晶。

PCT申請公開說明書WO0063411(A1)又闡述了一種新的方法：發酵液用NaOH調至堿性，在低溫下攪拌，用離心機將菌渣和堿化的萃取液分離，收集濾液；菌渣進一步萃取，將菌渣加入一定量的水并調至堿性，攪拌，再次用離心機分離，收集濾液，菌渣丟棄。收集的濾液用硫酸調至酸性，并加入丁酯和正辛烷的混合有機溶劑萃取，離心分離。有機相真空濃縮，并加入乙酸促進環化，濃縮液冷卻到低溫下結晶24小時。

挪威專利申請公開說明書NO20015932(A)闡述了的方法是將發酵液用硫酸調至酸性并加熱，在高溫下攪拌24小時，環化率達到90％。然后對發酵液進行過濾，菌渣用甲苯萃取，萃取液用碳酸氫鈉溶液和無鹽水洗滌，洗后的萃取液真空濃縮，冷卻至低溫并攪拌一小時后離心，并用冷甲苯洗滌，濃縮結晶。

在美國專利申請公開說明書US?5712130(A)中提出：發酵液用鹽酸調至酸性，冷卻后加入丁酯，萃取一定時間，水相和菌渣丟棄不用，有機相做進一步處理。有機相在真空濃縮，再冷卻至低溫結晶。離心干燥后得到粗品，得到的產品純度低。

上述方法得到的洛伐他汀粗品，經過乙醇重結晶后，在乙腈或丙酮中溶解會產生乳光，甚至有不容物顆粒。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術的不足，提供一種提取純化洛伐他汀的方法，在已有的提取工藝基礎上，將微波定型技術應用于物質純化，通過電磁波的能量輻射，使產品中的雜質變性、固化，達到易于分離的目的，從而提高產品純度和質量。

本發明的目的是通過如下技術方案實現的：

一種提取純化洛伐他汀的方法，包括如下步驟：

1)將生產洛伐他汀的發酵液用酸調至pH1-6，過濾棄濾液，濾渣用有機溶劑萃取，取有機相；

2)將步驟1)所得有機相濃縮，冷卻后結晶，離心，干燥晶體得粗品；

3)對粗品進行微波處理；

4)將微波處理后的粗品溶解在有機溶劑中利用活性炭脫色，然后重結晶，離心，洗滌，干燥，得到洛伐他汀產品。

上述方法中，步驟1)調節發酵液pH所用的酸可以是鹽酸、硫酸、磷酸等無機酸，也可以是醋酸、草酸等有機酸，或是它們的混合物，優選鹽酸；對濾渣進行萃取的有機溶劑可以是乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、甲酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、甲酸丁酯、丁酸甲酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯等低級酯，也可以是甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等低級醇，或是它們的混合物，優選乙酸丁酯。

步驟3)用微波處理的目的在于使粗品中的雜質變性、固化，處理時間依所處理的樣品量和使用的微波功率而定，本領域技術人員可以根據本發明實施例給出的檢測方法，針對所需處理的樣品，通過有限次的實驗得到合適的處理條件。例如，對于5-10g的粗品樣品，600W微波處理60-150秒或者1200W微波處理30-80秒即可。

步驟4)中所用有機溶劑可以是甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等低級醇，也可以是乙酸乙酯、乙酸丁酯等低級酯，還可以是丙酮、丁酮等低級酮，或是它們的混合物，優選乙醇。