[發明專利]一種環十五內酯的合成工藝

有效

• 申請號: 201110277599.X
• 申請日: 2011-09-16
• 公開（公告）號: CN102285956A
• 公開（公告）日: 2011-12-21
• 發明（設計）人: 羅自萍;譚世語;陳紅梅;張紅晶;楊海燕;楊靈莉;劉子林;許其亮;田婉潔;徐迪
• 申請（專利權）人: 重慶大學
• 主分類號: C07D313/00
• 分類號: C07D313/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種環十五內酯的合成工藝，其特征在于其具體的工藝步驟如下：

(1)酯化反應

以無水甲醇和十二碳二酸為原料，以濃硫酸為催化劑，按照十二碳二酸的質量∶無水甲醇的體積∶濃硫酸的體積之比為1g∶6～7ml∶0.07～0.09ml的比例，在已干燥的回流反應器中，先加入十二碳二酸和無水甲醇并攪拌混合均勻，再在攪拌的條件下加入濃硫酸催化劑，然后，在80～95℃的恒溫下攪拌回流，進行酯化反應12～14h，再冷卻至室溫并加水稀釋至晶體析出為止，最后，將晶體混合液進行過濾，分別收集濾液和晶體濾渣，將收集的晶體濾渣，用水做洗滌劑，按照晶體濾渣的質量∶水洗滌劑的體積之比為1g∶10～15ml的比例，進行洗滌，分別收集洗滌液和晶體；

(2)Claisen酯縮合反應及水解，酸化反應

①Claisen酯縮合及水解脫羧反應

第(1)步完成后，在已干燥的回流反應容器中，先按金屬鈉質量∶無水甲醇體積之比為1g∶7～13.5ml的比例，加入金屬鈉和溶劑無水甲醇，在40～45℃下攪拌回流，直到金屬鈉溶解完全而形成無色透明的粘稠狀甲醇鈉液體為止，后在粘稠液中加入γ-丁內酯，在40～50℃恒溫下攪拌進行活化反應40～60min，再加入第(1)步制備出的十二碳二甲酯，在105～115℃恒溫下攪拌回流進行酯縮合反應2～8h，然后將酯縮合反應的混合物冷卻至室溫，其中：γ-丁內酯∶第(1)步反應制得的十二碳二甲酯∶甲醇鈉的摩爾量之比為1∶0.5～1.1∶0.9～1.3，再在酯縮合反應的混合物中加入甲醇和濃度為4％～9％氫氧化鈉溶液，在70～95℃恒溫下攪拌回流進行水解脫羧反應5～12h，其中：酯縮合反應的混合物的質量∶甲醇的體積∶氫氧化鈉溶液的體積之比為1g∶3～4ml∶3～4ml；

②酸化反應

第(2)-①步完成后，將第(2)-①步制得的水解脫羧反應混合物放置于容器中冷卻至室溫，按水解脫羧反應混合物的質量∶17％稀鹽酸溶液體積之比為1g∶0.1～0.2ml的比例，再加入17％稀鹽酸溶液，攪拌2～6h，進行第一次過濾，分別收集第一次過濾的濾液和濾渣，對收集的第一次的濾液經堿化處理達標后，排放，然后在已干燥的回流反應器中，按第一次收集的濾渣的質量∶乙醚的體積∶正己烷的體積之比為1g∶7～9ml∶7～9ml的比例，加入第一次收集的濾渣和乙醚及正己烷，在60～80℃恒溫下攪拌回流20～45min，最后將回流后的混合物轉入容器中，密封，靜置結晶10～40h后進行第二次過濾，分別收集第二次過濾的濾液和晶體濾渣；

(3)克萊門森還原反應

①制備鋅汞齊

第(2)步完成后，先按照氯化汞的質量∶質量濃度為10％的稀鹽酸的體積之比為1g∶20～30ml的比例，在反應器中加入10％的稀鹽酸溶液和氯化汞，攪拌至氯化汞完全溶解，再按照氯化汞溶液中氯化汞∶鋅粉的質量之比為1∶8～12的比例，在氯化汞溶液中加入鋅粉，攪拌進行置換反應5～20min后再進行過濾，分別收集濾液和濾渣；

②制備15-羥基十五酸

第(3)-①步完成后，先按照第(2)-②步制備出的15-羥基-12-羰基十五酸的質量∶濃鹽酸的體積∶第(3)-①步制備出的鋅汞齊的質量之比為1g∶4～7ml∶0.73～1.76g的比例，在已干燥的回流反應容器中，加入第(2)-②步制備出的15-羥基-12-羰基十五酸和濃鹽酸溶液及第(3)-①步制備出的鋅汞齊，在114～125℃恒溫下攪拌回流進行克萊門森反應5～6h，再冷卻至室溫，后按照克萊門森反應產物∶硫粉的質量之比為1∶0.03～0.09的比例，再在反應器中加入硫粉，攪拌1.5～6h除去汞金屬，然后對除去汞金屬后的溶液進行加熱至沸騰，并進行第一次過濾，分別收集第一次過濾的濾液和濾渣，再將收集的第一次的濾液靜置冷卻析出固體至固體不再析出為止，分別收集上層清液和下層固體，最后在已干燥的回流反應器中，按下層固體的質量∶丙酮的體積∶正己烷的體積之比為1g∶7～9ml∶7～9ml的比例，加入下層固體和丙酮及正己烷，在65～85℃恒溫下攪拌回流20～45min，后將回流后的混合物轉入容器中，密封，靜置結晶10～40h后進行第二次過濾；

(4)環化反應

①制備4-二甲基氨基吡啶鹽酸鹽

第(3)步完成后，先按照4-二甲基氨基吡啶質量∶二氯甲烷的體積之比為1g∶8～12ml的比例，在第一個裝有出氣管的密閉的反應器中加入4-二甲基氨基吡啶和二氯甲烷，攪拌混合均勻，再按照4-二甲基氨基吡啶的質量∶濃鹽酸的體積之比為1g∶3～7ml的比例，在第二個裝有出氣管的密閉的反應器中加入濃鹽酸，然后在攪拌條件下，按照濃鹽酸∶濃硫酸的體積之比為1∶1.7～2.7的比例加總量，加入濃硫酸的速度為每秒濃鹽酸∶濃硫酸的體積之比為1∶0.045～0.076的比例，再向第二個反應器中加入濃硫酸，進行吸水反應產生氯化氫氣體，對吸水反應產生的氯化氫氣體，經過干燥器在10～35℃下干燥后，導入第一個反應器中，攪拌反應30～60min，取出第一個反應器中的反應后的混合液，進行過濾，分別收集濾液和晶體濾渣；

②制備環十五內酯

第(4)-①步完成后，先按照第(3)-②步制備出的15-羥基十五烷酸的質量∶四氫呋喃的體積之比為1g∶232～558ml的比例，將四氫呋喃加入到第(3)-②步制備出的15-羥基十五烷酸中，攪拌至15-羥基十五烷酸完全溶解，再按照15-羥基十五烷酸溶液中的15-羥基十五烷酸的摩爾量∶二環己基碳二亞胺的摩爾量∶4-二甲基氨基吡啶的摩爾量∶第(4)-①步制備出的4-二甲基氨基吡啶鹽酸鹽的摩爾量∶氯仿的體積之比為1mol∶1～3mol∶1.5～6mol∶1～3mol∶30～60ml的比例，在已干燥的能通入氣體的回流反應容器中，加入氯仿、二環己基碳二亞胺、4-二甲基氨基吡啶和第(4)-①步制備出的4-二甲基氨基吡啶鹽酸鹽，并通入氮氣，在65～85℃恒溫和氮氣的保護下，攪拌回流下進行環化反應11～17h，同時向反應器中勻速加入第(3)-②步制備出的15-羥基十五烷酸溶液，控制加入的速度在10～16h加完，最后將反應后的混合物進行過濾，分別收集濾液和濾渣，將收集的濾液在65～75℃下進行蒸餾濃縮，當蒸餾濃縮物的體積為原體積的0.005～0.01時，停止蒸餾，分別收集蒸餾出的溶液和蒸餾后的濃縮物，將蒸餾后的濃縮物放置于干燥器中，在25～32℃下干燥10～20h。