[發明專利]對稱性雙功能偶聯劑及其偶合分子顯像劑有效

申請號：	201110275437.2	申請日：	2011-09-16
公開（公告）號：	CN102391168A	公開（公告）日：	2012-03-28
發明（設計）人：	唐剛華	申請（專利權）人：	中山大學附屬第一醫院
主分類號：	C07D207/46	分類號：	C07D207/46;C07D401/12;C07D239/74;C07D401/14;C07K7/64;C07K19/00;A61K51/00;A61K101/02
代理公司：	廣州三環專利代理有限公司 44202	代理人：	程躍華
地址：	510080 廣***	國省代碼：	廣東;44
權利要求書：	查看更多	說明書：	查看更多
摘要：
搜索關鍵詞：	對稱性功能偶聯劑及其偶合分子顯像
鉆瓜網技術展會專利詞庫專利權人專利榜在售專利公布日期熱門專利

【說明書】：

【技術領域】

本發明涉及對稱性雙功能偶聯劑、偶合化合物及其制備方法，以及其在制備顯像劑藥物中的應用。

【背景技術】

多靶分子顯像(MMI)是對某種病變組織細胞中的兩種或兩種以上靶分子進行顯像的分子影像學技術，包括多種顯像劑-多靶顯像、融合分子多靶顯像、偶合分子多靶顯像和多靶多功能分子顯像^[1]，其中，偶合分子多靶顯像是最有前景的多靶分子顯像技術之一，包括多價分子顯像和雜交分子顯像。偶合分子多靶顯像是針對某病變組織細胞中多種(個)靶分子，設計合成某種特異性偶合分子顯像劑，選擇性地作用于多個靶點，對多種靶分子同時進行分子顯像。如果偶聯分子顯像劑中連接的多個配基分子藥效基團是相同的，即為多價分子顯像劑，用其進行分子顯像即為多價分子顯像，多價分子顯像是偶合分子多靶顯像最簡單最基本形式；若連接的多個配基分子藥效基團是不同的，即為雜交分子顯像劑，用其進行多靶分子顯像即為雜交分子顯像，多價分子顯像是雜交分子顯像的特殊形式。偶合分子多靶顯像使用的多靶點顯像劑能同時結合多個靶分子，是分別與多個靶分子結合以及同時與多個靶分子結合的多種結合方式的綜合結果，可增加結合位點總數、增強總結合力以及提高靶/非靶信號比值，因而可顯著提高分子顯像效果。用多價多肽、多價抗體、雜二聚肽或雜二聚大分子多肽蛋白質顯像劑進行雜交分子顯像已有文獻報道。但是，用非多肽蛋白質小分子顯像劑進行的雜交小分子顯像尚無文獻報道，研究雜交小分子顯像，并解決其小分子配基偶聯關鍵性技術問題，具有非常重要價值，可開辟雜交小分子多靶顯像新領域。

偶合分子多靶顯像劑的研制是分子影像學研究的熱點領域^[1]。¹⁸F(或^99mTc、⁶⁴Cu、⁶⁸Ga)標記多價環狀精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)，是研究較多的多價分子顯像劑^[2]。雙靶受體診療劑¹¹¹In或¹⁷⁷Lu標記雜二聚肽(RGD-¹¹¹In-DTPA-Tyr³-octreotate或RGD-¹⁷⁷Lu-DTPA-Tyr³-octreotate)^[3]，是研制最早的雜交多肽分子探針。爾后，核醫學雜交分子顯像劑[¹²³I]-mAb-穿膜肽(tat)和[¹¹¹In]-mIgG-tat也有文獻報道^[4]。雖然雜交雙抗體全氟化碳微泡超聲造影劑^[5]和雜交雙抗體氧化鐵微球MRI造影劑^[6]也很有應用前景，但研究最為深入的仍是偶合分子正電子發射斷層(PET)顯像劑。以整合素αvβ3受體和胃泌素釋放肽受體(GRPR)兩種受體為靶分子，研制的雜二聚肽PET顯像劑：RGD-(¹⁸F-FB-Glu)-蛙皮素(BBN)^[7]，是報道的第-個典型雙靶雜交分子PET顯像劑。對于RGD-(¹⁸F-FB-Glu)-BBN，由于¹⁸F有合適半衰期，選用¹⁸F標記較實用。應用不對稱偶聯基Glu(谷氨酸基)制備前體雜二聚肽，再用報告基團¹⁸F標記輔基(如最常用的標記輔基N-琥珀酰亞胺-4-¹⁸F-氟苯甲酸酯，¹⁸F-SFB)修飾前體雜二聚肽Glu中的胺基，合成¹⁸F標記雜二聚肽。此后，Chen等人^[8]也用⁶⁴Cu和⁶⁸Ga標記了雜交分子BBN-RGD。偶聯基主要有Glu和聚乙烯乙二醇鏈基(PEG)^[2]。Glu是最常用的不對稱性雙功能偶聯基，所制備的雜交分子為兩種同分異構體，很難分離；且Glu長度較短，雜二聚肽RGD-Glu-BBN中Glu游離氨基空間位阻較大，會阻礙RGD和BBN同時與靶分子的結合，也會影響¹⁸F-SFB與RGD-Glu-BBN中Glu氨基反應，造成¹⁸F-FB-RGD-Glu-BBN放射化學產率較低。與Glu相比，PEG偶聯基的最大特點就是PEG鏈的長度可以調節，但通常需結合Glu使用。這樣，一種改進的¹⁸F標記雜交分子¹⁸F-FB-PEG3-Glu-RGD-BBN(純凈物)^[8]和一種用新型對稱性偶聯基3，3’-(2-胺乙基氮烷基)二丙酸基(AEADP)連接RGD和BBN的顯像劑(¹⁸F-FB-AEADP-BBN-RGD)也研制成功^[9]，這兩種¹⁸F標記雜交分子放化產率較高，并顯示出較好藥代動力學特性。然而，該法制備的¹⁸F-FB-PEG3-Glu-RGD-BBN較復雜，¹⁸F-FB-AEADP-BBN-RGD中AEADP體內穩定性較差，其毒性也有待于進一步研究。