[發明專利]鹽酸帕羅西汀脂質體固體制劑

有效

• 申請號: 201110271970.1
• 申請日: 2011-09-14
• 公開（公告）號: CN102302453A
• 公開（公告）日: 2012-01-04
• 發明（設計）人: 廖愛國
• 申請（專利權）人: 海南美大制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K9/20;A61K31/4525;A61K47/34;A61P25/24
• 代理公司: 北京遠大卓悅知識產權代理事務所(普通合伙) 11369
• 代理人: 劉冬梅

技術領域

本發明涉及一種脂質體固體制劑，具體涉及鹽酸帕羅西汀脂質體固體制劑及其制法，屬于醫藥制劑技術領域。

背景技術

鹽酸帕羅西汀為白色或類白色結晶性粉末，無臭、味苦，易溶于甲醇，在乙醇中溶解，在水中微溶，其化學名稱為：(-)-反-4-(4-氟苯基)-3-{[3，4-(甲二氧基)苯氧基]甲基}-哌啶鹽酸鹽，分子式：C₁₉H₂₀NO₃F·HCl，分子量：365.84，結構式為：

鹽酸帕羅西汀由美國開發，其為選擇性中樞神經5-羥色胺再攝取抑制劑，可使突觸間隙中5-羥色胺濃度增高，發揮抗抑郁作用。對其它遞質作用較弱，對植物神經系統和心血管系統的影響較小。

鹽酸帕羅西汀口服易吸收，不受抗酸藥物或食物的影響，口服30mg，達峰濃度時間為6.3h，峰濃度為17.6ug/ml，T1/2為24h，表觀分積為3-28L/kg。血漿蛋白結合率為95％。7-14日內達穩態血漿濃度，并迅速分布到各組織器官，在肝臟代謝，約2％以原形從尿中排出，其余則以代謝物形式從尿中排出，小部分從糞便排泄。臨床用于治療抑郁癥。亦可治療強迫癥、驚恐障礙或社交焦慮障礙。

現在以鹽酸帕羅西汀為藥物活性成分的上市藥物制劑主要為片劑。鹽酸帕羅西汀片劑崩解時間長，溶出度和溶出速率低，吸收差，生物利用度低，影響了鹽酸帕羅西汀臨床治療作用的發揮。

WO9520964A公開了一種含有帕羅西汀樹脂配合物的口服藥物組合物，以掩蔽帕羅西汀的苦味。WO9703670A公開了一種帕羅西汀控釋組合物，以減少帕羅西汀口服片劑的副作用。WO9926625A公開了增溶的帕羅西汀制劑，以提高其溶解度。WO9520964A公開了帕羅西汀在除非無水操作，否則會變成粉紅色。CN1568987A公開了一種鹽酸帕羅西汀滴丸劑，雖然出現了丸劑，生物利用度各方面得到了提高，但是相對于我們現在所做的脂質體固體制劑來說，其長期穩定性和毒副作用都有待提高。CN1853631A公開了含有包衣掩味的帕羅西汀的快速崩解劑。WO2006033505A公開了將帕羅西汀衍生化的帕羅西汀膽酸鹽或膽酸衍生物鹽以及包含帕羅西汀和膽酸或膽酸衍生物的組合物。CN101143136A公開了一種帕羅西汀緩釋微丸制劑，其特征在于：所述的制劑含有聚合的緩釋組合物，包括：含有治療有效劑量和/或預防劑量的帕羅西汀的片芯，以及應用于所述片芯的微丸，它部分地覆蓋該片芯的表面，在含水液體中緩慢溶解。CN101371836A公開了一種含有帕羅西汀或其藥學上適用的鹽的延時和緩慢釋放組合物，其特征在于該組合物為一種在口服經過胃后被緩慢釋放的腸溶緩釋組合物。以上這些制劑依然存在各種不足。

脂質體的主要作用機理是將藥物粉末或溶液包裹在脂質體雙層脂質膜所封閉的水相中或嵌入脂質體雙層脂質膜中，這種微粒具有類細胞結構，進入人體內后被網狀內皮系統吞噬而激活機體的自身免疫功能，從而改變被包封藥物的體內分布，使藥物主要在脾、肝、肺和骨髓等組織器官中積蓄，從而提高藥物的治療指數，減少藥物的治療劑量和降低藥物的毒性。

如果能將鹽酸帕羅西汀制成脂質體，則有望克服現有的鹽酸帕羅西汀制劑存在的一系列問題，提高藥物的溶解性和穩定性，延長藥物在體內的保留時間，提高生物利用度，提高了制劑產品質量，降低了毒副作用，改進治療速度和治療效果。

但是，制備脂質體需要選擇適當的脂質體組成成分和制法，而這需要進行大量試驗篩選且具有一定的難度。由于脂質體的性質如穩定性、包封率、起效時間、在體內的循環時間、生物利用度和毒副作用等與脂質體的組成直接地密切相關，而脂質體的組成與所要包封藥物的性質直接密切相關，故，選擇什么樣的成分形成具有良好品質的鹽酸帕羅西汀脂質體是亟待解決的課題。

我們通過大量的研究實驗，令人驚奇地發現，采用特定賦形劑和鹽酸帕羅西汀制成的脂質體固體制劑，可進一步有效地提高主藥的穩定性，同時提高藥物的溶出度，延緩藥物的釋放，增加藥物在體內的保留時間。

發明內容

發明人經過大量研究發現，通過選用特定重量配比的鹽酸帕羅西汀、氫化蛋黃卵磷脂、膽固醇、氫化大豆磷脂、吐溫40和PEG600，可以形成品質優異的鹽酸帕羅西汀脂質體，再將脂質體以一般的制劑方法制成固體制劑，從而完成本發明。

本發明的目的是提供一種鹽酸帕羅西汀脂質體，其由包括以下重量配比的原輔料成分制成：