[發明專利]一組由阿司匹林與雌激素組成的防治骨質疏松癥的藥物組合物

有效

• 申請號: 201110269822.6
• 申請日: 2011-08-30
• 公開（公告）號: CN102397550A
• 公開（公告）日: 2012-04-04
• 發明（設計）人: 吳鐵;林思恩;黃健萍;吳玲芝;崔燎
• 申請（專利權）人: 廣東醫學院;湛江廣醫醫藥科技開發有限公司
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/616;A61P19/10;A61K31/05;A61K31/565;A61K31/566;A61K31/569
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技術領域??本發明涉及用阿司匹林與雌激素組成的藥物組合物，該藥物組合物制備的復方制劑，對婦女絕經期后骨質疏松具有較好的預防及治療作用。?

背景技術??絕經期后骨質疏松屬原發性骨質疏松癥的其中一種。原發性骨質疏松癥是一種以低骨量和骨組織微結構破壞為特征，導致骨骼脆性增加和易發生骨折的全身性疾病，可分為絕經后骨質疏松和老年性骨質疏松兩型。絕經期后骨質疏松是60歲以上婦女的常見病，多發病，主要是由于雌激素缺乏所致，常發生于絕經后數年內的女性，其中多數患者的骨轉換率增高，舊骨大量迅速丟失，新骨形成加快，骨的新舊轉換速率加速，但由于骨丟失超過了骨形成，骨量以丟失為主，形成了骨質疏松，故該型的骨質疏松也稱為高轉換型骨質疏松。?

婦女在妊娠和哺乳期，對鈣磷的需要量較正常婦女增加一倍，如得不到合理的補充，就容易骨量減少或骨質疏松，一般婦女到35歲時骨骼的質量通常達到頂點，從這時起，骨的重建過程仍繼續進行，但質量開始減少。到圍絕經期頭3～5年間最迅速，以后丟失速度逐漸減慢，但持續進行，流行病學研究表明，50～69歲女性的骨質疏松癥的發病率高于50％，這段期間剛好是絕經后的5～10年，婦女的雌激素水平明顯降低，這與骨質疏松的發生率密切相關；80歲以上的老年婦女骨密度更低，有隨時發生骨折的危險。老齡是骨折的重要危險因子，85歲組發生前臂、肱骨、椎體和髖部骨折的可能性為45歲組婦女的8倍，在男性為5倍。絕經期后老年婦女骨代謝的機制主要是由于骨髓基質細胞向成骨細胞方向分化受抑，成骨細胞分裂增殖緩慢及骨形成因子合成代謝受阻，由破骨細胞介導的成骨過程受到抑制、成骨細胞活性衰退致骨形成期延長，骨形成率降低；同時破骨細胞分化、成熟和骨吸收活性卻仍相對處活躍狀態，骨吸收能力超過了骨形成，骨轉換率增加但骨丟失也增加，所以導致骨質疏松的發生。此外，隨著年齡的增加活性氧簇水平增加，抗氧化能力減低，谷胱甘肽還原酶的水平下降，使成骨細胞及骨細胞的凋亡增加，加速了骨丟失，因此氧化應激可能是老年性骨質疏松發生的重要原因。?

自然絕經或卵巢切除后絕經均可導致骨量丟失，后者發展更快，小梁骨丟失更為明顯，說明了雌激素與骨質疏松癥有密切的關系，絕經期由于卵巢功能衰退，雌激素分泌減少。雌激素具有抗骨吸收作用，是維持骨礦含量的關鍵激素，其?機制主要與雌激素對骨生成的直接作用及對抗甲狀旁腺的骨吸收作用有關；目前認為，雌激素抗骨吸收可能與其抑制成骨細胞凋亡和促進破骨細胞凋亡的作用有關。雌激素減少一直被認為是絕經期后骨質疏松癥發生的重要原因，雌激素能增強成骨型細胞的表達并減少誘導骨吸收的環磷酸腺苷形成，還能與特異的DNA結合，促進特異mRNA合成。通過對絕經后骨質疏松癥婦女應用大劑量雌二醇治療進行的臨床觀察，證明了較大劑量的雌激素可有效的增加骨密度，促進骨的再礦化，有利于骨質疏松癥的治療。雌激素影響骨代謝的作用機制主要是通過鈣調節激素(甲狀旁腺激素、1，25雙羥維生素D3、降鈣素)而實現的。采用放射配基分析等方法在人和大鼠的成骨細胞、人初級成骨細胞、兒童骨膜分離的破骨細胞上發現雌激素受體，提示雌激素可能直接作用于骨細胞上的雌激素直接作用于成骨細胞和破骨細胞，通過各種細胞因子(白細胞介素-6等)抑制破骨細胞骨吸收作用。絕經后婦女血胰島素、IGF-I和瘦素水平與骨密度均無直接關系。?

雌激素替代療法是指給絕經后婦女補充適量雌激素，以緩解雌激素缺乏造成的絕經后癥狀的一種療法。雌激素與孕激素合用稱為激素替代療法，加用孕激素的目的是為防止子宮內膜增生。雌激素替代療法和激素替代療法是目前已知療效最為確切的抗骨吸收療法。雌激素及雌激素類似物刺激成骨細胞的增殖和膠原合成，抑制成骨細胞分泌骨吸收刺激因子，從而降低骨轉換，抑制骨吸收。并可促進活性維生素D₃生成；降低破骨細胞對甲狀旁腺素的敏感性，減少骨吸收；促進降鈣素的合成。研究結果表明雌激素可防止80％～90％的絕經后婦女的骨丟失，保持骨量，預防骨質疏松。然而隨著應用病例的增多，雌激素替代療法的副作用逐漸暴露，長期單獨服用雌激素可使乳腺癌、子宮內膜癌發生率增加5至7倍，使腦卒中和心臟病的發病率提高了40％和29％，并使下肢和肺部發生血管栓塞的概率增加了1倍。?

阿司匹林是常用的解熱鎮痛藥，具有抗血小板和抗炎的雙重效應，其通過抗血小板能顯著降低冠心病患者心血管事件發生率己得到大量大規模臨床試驗的證實，本項目組近年的研究已證實該藥還有預防骨質疏松的作用，并據此設計了小劑量阿司匹林和小劑量己烯雌酚組成復方制劑(簡稱A-D合劑)，希望通過添加阿司匹林以減少雌激素的用量，在增加抗骨質疏松的同時，也能減少雌激素的血栓形成等心血管意外。?