[發明專利]Olmsted綜合征相關基因的鑒別以及與其相關的產品、方法及用途

有效

• 申請號: 201110269737.X
• 申請日: 2011-09-14
• 公開（公告）號: CN102994508A
• 公開（公告）日: 2013-03-27
• 發明（設計）人: 楊勇;林志淼;張朋;劉軒竹;管李萍;汪建;楊煥明
• 申請（專利權）人: 深圳華大基因科技有限公司;北京大學第一醫院
• 主分類號: C12N15/12
• 分類號: C12N15/12;C12N15/63;C12N1/15;C12N1/19;C12N1/21;C12N5/10;C12Q1/68;A01K67/00;A61K48/00;A61K39/395;A61P43/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 李英

技術領域

本發明涉及分子遺傳學領域以及疾病診斷和治療領域。特別地，本發明鑒定了與Olmsted綜合征相關的致病基因-TPRV3基因。在此基礎上，本發明提供了突變的TRPV3基因及其用途，包含突變的TRPV3基因的載體、宿主細胞以及試劑盒。此外，本發明還提供了用于診斷或治療Olmsted綜合征的方法，用于所述方法的診斷劑或治療劑，以及包含所述診斷劑或治療劑的試劑盒。

背景技術

Olmsted綜合征(Olmsted?syndrome，OS)是一種少見的先天性皮膚病，其最早由Olmsted于1927年報道(Olmsted?HC.Keratodermia?palmaris?et?plantaris?congenitalis.1927.33：757-64)。該疾病主要表現為出生不久后出現的掌跖角化及腔口周圍角化，部分患者可伴有毛發缺失(Dogra?D，Ravindraprasad?JS，Khanna?N，Pandhi?RK.Olmsted?syndrome?with?hypotrichosis.Indian?J?Dermatol?Venereol?Leprol.1997.63(2)：120-2)?；颊叩恼契沤腔砂橛袆×茵W(Tao?J，Huang?CZ，Yu?NW，et?al.Olmsted?syndrome：a?case?report?and?review?of?literature.Int?J?Dermatol.2008.47(5)：432-7)和典型的皮疹(其為特征性海星狀肥厚性角化，為殘毀性)，可導致患者出現趾、指攣縮或者遠端斷裂，嚴重影響患者的手、足活動功能，導致患者殘疾(Poulin?Y，Perry?HO，Muller?SA.Olmsted?syndrome-congenital?palmoplantar?and?periorificial?keratoderma.J?Am?Acad?Dermatol.1984.10(4)：600-10)。腔口周圍角化可以累及患者的口腔外周、鼻前庭周圍、會陰及肛門周圍，表現為境界清楚的肥厚性角化性紅色斑塊，嚴重影響患者的外觀，給患者造成巨大心理負擔。除了診斷OS所必要的殘毀性掌跖角化及腔口周圍角化以外，部分患者可出現毛發稀疏或毛發缺失、毛周角化、口腔粘膜角化性白斑、甲營養不良、聽力減退及反復細菌或真菌感染等癥狀(Tao?J，Huang?CZ，Yu?NW，et?al.Olmsted?syndrome：a?case?report?and?review?of?literature.Int?J?Dermatol.2008.47(5)：432-7)。目前國內外報道的總病例數僅有40余例，這可能與臨床醫生對于OS認識不足，或者未能進行全面體檢(如會陰及肛門周圍)，導致重要體征遺漏而誤診為殘毀性掌跖角化癥有關。OS的實際發病率可能遠高于此。

OS的病因尚不清楚。目前大多認為該疾病為遺傳性疾病，但由于遺傳模式尚未清楚，發病率極低，且由于疾病表現嚴重導致家族性病例極罕見，因此對于該疾病的致病基因，研究較為困難。由于KRT1、GJB2、SLURP1和LOR基因突變也可以引起嚴重掌跖角化癥，曾有研究者針對這4個基因的突變情況對Olmsted患者進行了研究，結果均未發現任何致病性突變(Mevorah?B，Goldberg?I，Sprecher?E，et?al.Olmsted?syndrome：mutilating?palmoplantar?keratoderma?with?periorificial?keratotic?plaques.J?Am?Acad?Dermatol.2005.53(5?Suppl?1)：S266-72)。此外，已報道，OS患者皮損部位的角蛋白1、角蛋白10、角蛋白5及角蛋白14表達異常(Fonseca?E，Pena?C，Del?PJ，et?al.Olmsted?syndrome.J?Cutan?Pathol.2001.28(5)：271-5)。我們研究組也曾經對一例OS患者的KRT1、KRT10、KRT5及KRT14基因進行突變檢測，亦未能發現致病性突變。另外，由于報道的家族性OS病例的家系均較小，無法進行有效的全基因組連鎖分析。