[發明專利]替卡格雷的衍生物、制備方法及其藥物用途

有效

• 申請號: 201110268546.1
• 申請日: 2011-09-13
• 公開（公告）號: CN102731510A
• 公開（公告）日: 2012-10-17
• 發明（設計）人: 袁建棟
• 申請（專利權）人: 博瑞生物醫藥技術(蘇州)有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/625;A61K31/519;A61P7/02;A61P9/10
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技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及小分子抗凝血藥物替卡格雷的衍生物或其鹽和制備這些衍生物或其鹽的方法以及這些衍生物或其鹽的藥物用途。

背景技術

替卡格雷(Ticagrelor；曾用代號：ADZ6140，ARC126532)是由美國阿斯利康(AstraZeneca)公司研發的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥，該藥能可逆性地作用于血管平滑肌細胞(VSMC)上的嘌呤2受體(Purinoceptor?2，P2)亞型P2Y12，對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，因此能有效改善急性冠心病患者的癥狀。2011年7月20日，美國FDA批替卡格雷用于減少急性冠脈綜合征(ACS)患者的心血管死亡和心臟病發作，商品名為Brilinta。

英國阿斯特拉藥品有限公司在CN1270590中公開了替卡格雷的化學結構和制備工藝，以及藥物用途。替卡格雷是屬于環戊基三唑并嘧啶類化合物，化學名為(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環戊烷-1，2-二醇，分子式：C₂₃H₂₈F₂N₆O₄S，CAS號：274693-27-5，具有下式所示的化學結構。

替卡格雷水溶性差，主要以口服的方式給藥，生物利用度在30％-42％，一般一天給藥兩次，每次90mg。由于生物利用度較低，患者用藥時就需要加大劑量，這樣既產生了不可避免的浪費又加重了服用藥物的副作用，增加了患者負擔。根據大量文獻報道，天然的L-氨基酸在體內能夠實現主動轉運，將其作為藥動團與藥效分子相連，往往能夠促進藥效團的吸收和轉運，甚至能夠提高藥物的靶向性；另外根據已經上市的伐昔洛韋和纈更昔洛韋等抗病毒氨基酸酯前藥，發明人對替卡格雷進行了氨基酸修飾，以克服口服替卡格雷生物利用度低的缺點。

近年來，大量循證醫學證據表明，阿司匹林(Aspirin，又名乙酰水楊酸)還具有抗血小板凝聚的作用，長期小劑量的服用阿司匹林也可以抑制血小板聚集，防止動脈血栓形成，以及預防心肌梗死和腦卒中。A.伯納特在CN1211922A中披露氯吡格雷與阿司匹林的聯合用藥，用以治療血小板凝集誘導的病癥，比如心絞痛、心血管和腦血管系統的疾病等。美國心臟學會(AHA)2010年會報告披露，與氯吡格雷聯合阿司匹林相比，新型抗血小板藥物替卡格雷聯合阿司匹林可降低心臟病發作、卒中和血管性死亡風險，顯著減少患者在心臟病發作住院后在重癥監護室(ICU)的留置天數。但是，阿司匹林的用量不能大于100mg/d，否則與其聯合使用的替卡格雷效果下降，出血事件的風險增高。

《2009年美國心臟雜志》第四期發表了“平行對照臨床試驗”(PLATO)的研究結果，PLATO臨床試驗總計涉及18，624例因急性冠脈癥(ACS)住院的患者，給藥方案分兩種：一種是替卡格雷首劑180毫克，之后90毫克每次，每天兩次；另一種是標準劑量氯吡格雷首劑300～600毫克，之后75毫克/天；并且兩組同時給藥75～100mg/d的阿司匹。結果發現，在治療12個月時，替卡格雷治療組患者的組合終點事件(因血管原因、心肌梗死或卒中死亡)發生率為9.8％，氯吡格雷組為11.7％。

在替卡格雷組的給藥方案中，替卡格雷用藥的劑量為180mg/d(每天兩次，一次90mg)，阿司匹林的劑量是75～100mg/d，替卡格雷與阿司匹林的劑量的摩爾比為1∶1.2～1.6。但是上述的聯合給藥方式或做成復方制劑的方式，不能夠精確地控制替卡格雷和阿司匹林的相對劑量，這對聯合用藥的效果會產生不利的影響。

鑒于替卡格雷口服生物利用度低、而且可與阿司匹林聯合用于治療心腦血管疾病的特點，發明人設計了替卡格雷的衍生物，具體而言就是替卡格雷的氨基酸酯或乙酰水楊酸酯，用以增加其生物利用度和增強用藥的效果。

發明內容

為提高替卡格雷口服藥物的生物利用度或者增強治療心腦血管疾病的效果，本發明提供了替卡格雷的衍生物或其鹽以及制備這些衍生物或其鹽的方法，還有這些衍生物或其藥物上可接受的鹽用于制備治療凝血相關性疾病的藥物中的應用。

首先，本發明提供了下式所示的替卡格雷的衍生物或其鹽，

其中，