[發明專利]甲磺酸桂哌齊特晶型III及其制備方法

有效

• 申請號: 201110268384.1
• 申請日: 2008-12-01
• 公開（公告）號: CN102351812A
• 公開（公告）日: 2012-02-15
• 發明（設計）人: 車馮升
• 申請（專利權）人: 北京四環制藥有限公司
• 主分類號: C07D295/185
• 分類號: C07D295/185;C07C309/04;C07C303/44;A61K31/496;A61P9/00
• 代理公司: 北京兆君聯合知識產權代理事務所(普通合伙) 11333
• 代理人: 胡敬紅

該申請為發明名稱為“甲磺酸桂哌齊特晶型及其制備方法”，申請號為2008102278637的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及甲磺酸桂哌齊特晶型及其制備方法。

背景技術

馬來酸桂哌齊特是桂哌齊特的馬來酸鹽，在中國上市的劑型主要為注射液。馬來酸桂哌齊特具有擴張腦血管和促進神經細胞營養代謝的雙重作用，近兩年在國內已開始應用于心腦血管的治療。馬來酸桂哌齊特為鈣離子通道阻滯劑，通過阻止Ca2+跨膜進入平滑肌細胞內，使血管平滑肌松弛，腦血管、冠狀血管和外周血管擴張，從而緩解血管痙攣、降低血管阻力、增加血流量，能增強腺苷和環磷酸腺苷(cAMP)的作用，降低氧耗，能抑制cAMP磷酸二酯酶，使cAMP數量增加，還能提高紅細胞的柔韌性和變形性，提高其通過細小血管的能力，降低血液的粘性，改善微循環，可通過提高腦血管的血流量，改善腦的代謝。

桂哌齊特的結構中有一順反異構的雙鍵，在長期的存放過程中，其順式異構體含量會明顯升高，而該順式異構體具有較大的毒性，給藥品生產、原料藥的儲藏和運輸帶來了極大的不便，且對藥物安全性影響較大，給臨床應用帶來一定的風險。

專利申請“桂哌齊特的新的藥用鹽及其制備方法”(申請號：200710096248.2)中得到一種甲磺酸桂哌齊特，結構式如下：

其在水中的溶解度較馬來酸桂哌齊特要大，其穩定性也比馬來酸桂哌齊特要好，特別適合制成注射液，符合桂哌齊特的用藥劑型，雖然上述提到的甲磺酸鹽的藥物安全性影響減小了，但藥物安全性問題還是存在，原料甲磺酸桂哌齊特為無定形粉末，化學性質不穩定，它的結構中有一順反異構的雙鍵，在長期的存放過程中，其順式異構體含量會明顯升高，而該順式異構體具有較大的毒性，給臨床應用帶來一定的風險。因此，有必要進一步提高甲磺酸鹽的穩定性，使藥物安全性影響降到最低限度。

發明內容

本發明針對上述領域中的缺陷，提供甲磺酸桂哌齊特的不同晶型，其在水中的溶解度有所提高，原料穩定性好，提高了藥物安全性。

同時提供甲磺酸桂哌齊特晶型的制備方法。

甲磺酸桂哌齊特晶型I，其特征在于：使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在5.3±0.2，9.2±0.2，22.8±0.2處有特征峰。

甲磺酸桂哌齊特晶型I，其特征還在于：其DSC中熔化吸熱峰轉變在244℃，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在16.9±0.2，17.2±0.2，17.7±0.2，20.6±0.2，21.2±0.2處有特征峰。

甲磺酸桂哌齊特晶型II，其特征在于：使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在9.1±0.2，17.1±0.2，22.8±0.2處有特征峰。

甲磺酸桂哌齊特晶型II，其特征還在于：其DSC中熔化吸熱峰轉變在245℃，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在16.7±0.2，17.6±0.2，18.6±0.2，19.0±0.2，25.7±0.2處有特征峰。

甲磺酸桂哌齊特晶型III，其特征在于：為甲磺酸桂哌齊特二水合物，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在5.8±0.2，11.5±0.2，17.2±0.2處有特征峰。

甲磺酸桂哌齊特晶型III，其特征還在于：為甲磺酸桂哌齊特二水合物，其DSC中熔化吸熱峰轉變在246℃，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在16.4±0.2，18.0±0.2，20.2±0.2，21.7±0.2，23.6±0.2處有特征峰。

甲磺酸桂哌齊特晶型I的制備方法，將甲磺酸桂哌齊特加入到二氯甲烷、三氯甲烷、硝基甲烷、DMF中的一種或多種溶劑中微熱溶解，溶劑揮發后得到晶體，其中溶質與溶劑的比例為1g∶40-80mL，或者將甲磺酸桂哌齊特加入到二氯甲烷、三氯甲烷、硝基甲烷、DMF、甲醇、乙二醇單甲醚中微熱溶解，再將溶液滴加到乙醚、甲基叔丁基醚、乙腈中，析出晶體，其中溶質與溶劑的比例為1g∶10-40mL，溶液滴加時，溶液與溶劑的比例為1mL∶30-60mL。