[發明專利]一種含氘代乙酰基的激酶抑制劑

有效

• 申請號: 201110268272.6
• 申請日: 2011-09-13
• 公開（公告）號: CN102391263A
• 公開（公告）日: 2012-03-28
• 發明（設計）人: 郝巖
• 申請（專利權）人: 濟南德愛醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12;A61K31/506;A61P35/02;A61P35/00
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 馮鐵惠

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技術領域

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?該發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種含氘代乙酰基的化合物，包含該化合物的藥物組合物，及其作為激酶抑制劑的用途。

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背景技術

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激酶是一種通過磷酰化而改變蛋白酶化學結構的酶。磷酰化通常會使蛋白酶的性能細胞的位置和跟其他蛋白的結合方式發生改變。30%的蛋白的功能是由激酶控制的，激酶調控著蛋白的通道，細胞之間的信號傳遞。人體基因含有500多種激酶基因，占所有基因的2%。

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蛋白激酶是一組結構上相關的蛋白酶，它們可以把磷酰基團從三磷酸核苷轉移到酶的絲氨酸，蘇氨酸和酪氨酸上。許多細胞的功能，如DNA復制，細胞生長，能量代謝等等都是由激酶是通過磷酰化而控制的。更需要指出的是，許多疾病(包括癌癥)也是由蛋白激酶調控的。在已知的多于100種常見癌基因中，細胞質酪氨酸激酶要么被抑制，要么被大大地激活。((Blume-Jensen?and?Hunter,?Nature,?411:355-365?(2001))。自然而然，蛋白激酶成了藥物研究的目標，已有10多種激酶抑制劑被批準為藥。(綜述，當今藥物,?11:1563?(2004);?Dancey?and?Sausville,?NatureReivews?Drug?Discovery,?2:296?(2003))。

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有蛋白酪氨酸激活酶的生長因子受體又叫受體酪氨激活酶因子。它們有很多種，調控著很多細胞活性。它們由大量具有不同生物活性的細胞膜受體組成。有至少19種這類激活酶，包括VEGFR-1,?VEGFR-2,?Flt-3和PDGFR。

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慢性骨髓白血病(CML)是一干細胞疾病，它是由于含有BCR-ABL?(Breakpoint?Cluster?Region-Abelson)激酶的細胞在血細胞組織中增殖造成的。BCR-ABL致癌基因是費拉帶費亞染色體(Ph)22q的產物。它破譯達克拉BCR-ABL蛋白使它有ABL酪氨酸激活性,?這也是慢性骨髓白血病(CML)的病因。盡管慢性骨髓白血病人中210kDa?BCR-ABL蛋白酶完全活化，顯示Ph陽性?(Ph⁺)的白血病人中一個190?kDa?BCR-ABL的蛋白酶也被活化。Gleevec是ABL蛋白激活抑制劑，同時也抑制生長因子受體PDGFR和KIT從而達到抑制癌細胞生長。它的應用極大地改變了癌癥治療。這種目標療法不僅為慢性骨髓白血病人提供了有效療法，也改變了癌癥治療的歷史。有些病人會對Gleevec產生抗藥性。這是由于BCR-ABL蛋白酶產生構變，從而對Gleevec不敏感。克服Gleevec抗藥性的方法有:選擇抑制BCR-ABL蛋白酶的整體結構或穩定性，抑制BCR-ABL蛋白酶的信號傳遞系統。很多生化結構研究使人們對抗藥性了解的更清楚，從而設計新的藥物以避免人體的抗藥性。許多新的化合物在對Gleevec有抗藥性的慢性骨髓白血病人上進行一期或二期臨床實驗,兩個第二代藥顯示出顯著療效。

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最常見的病人的抗藥性是由于BCR-ABL基因的點突變，從而使激活酶在催化區一個或幾個氨基酸改變，這樣激酶抑制劑就沒法跟激酶結合，癌細胞照樣得以生長。?

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氘（D或²H）是一個穩定的氫的同位素，它的原子質量為2.0144。氫在自然界中以三種同位素形式存在:¹H(氕),D(²H或氘),和T(³H?或氚)。氘的豐度為0.015%。所以如果化合物中含有超過0.015%氘的話，它們就不會是自然存在的，也就是說它們是全新的。

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Dasatanib是第二代BCR-ABL激酶抑制劑。美國專利號6,596746;?美國專利申請US2005/0176965?A1?和美國專利申請US2006?/0176965?A1。它是針對Gleevec有抗藥性的病人。但是它的半衰期只有小于四小時，而且藥代研究表明它在體內被分解很多。（Christopher?et?al,?Drug?Metablism?and?Disposition,?36,?7,?1357-1364.)。

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發明內容