[發明專利]一種多西他賽脂質微球注射液及其制備方法

有效

• 申請號: 201110267038.1
• 申請日: 2011-09-09
• 公開（公告）號: CN102274181A
• 公開（公告）日: 2011-12-14
• 發明（設計）人: 唐星;何海冰;王艷嬌;蔡翠芳
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/337;A61K47/34;A61P35/00
• 代理公司: 北京三聚陽光知識產權代理有限公司 11250
• 代理人: 李紅團

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，更具體的說是涉及一種以兩親性聚氨基酸為穩定劑的多西他賽脂質微球注射液及其制備方法。

背景技術

多西他賽(Docetaxel)是由羅納普朗克·樂安(Rhone-Poulenc?Rorer)公司開發的一個半合成紫杉醇衍生物，屬微管解聚抑制劑，它通過促進小管聚合成穩定的微管并抑制其解聚從而使游離小管的數量顯著減少。

多西他賽化學名稱為：{2aR-[2aα,4β,4aβ,6β,9α(αR*,βS*),11α,12α,12aα,12bα]}-β-{[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基}-α-羥基苯丙酸[12b-乙酰氧-12-苯甲酰氧-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氫-4,6,11-三羥基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-亞甲基-1H-環癸五烯并[3,4]苯并[1,2-b]氧雜丁環-9-基]酯。其結構式為：

分子式：C₄₃H₅₃NO₁₄

分子量：807.88

多西他賽為目前臨床上常用的效果顯著的抗腫瘤藥物，已被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于乳腺癌、宮頸癌、非小細胞肺癌以及前列腺癌的臨床治療。多西他賽已有的制劑都有理想的抗腫瘤效果，但是其制劑開發卻一直受到其極差的溶解性的制約(水中溶解度約0.006～0.007mg/ml)。

為解決這一問題，傳統制劑學采取了大量加入表面活性劑(如聚氧乙烯蓖麻油、吐溫-80)的做法，但是臨床研究顯示，Cremophor?EL不僅能夠誘導超敏反應，而且給這類抗腫瘤藥物帶來極為不利的藥代動力學改變，又由于嚴重的外周神經毒，使用劑量上受到限制。而用聚山梨酯80作為潛溶劑增溶多西他賽（比如現今用于臨床的多西他賽注射液泰索帝，即以聚山梨酯80作為潛溶劑，制成粘稠狀注射用濃縮液），發現其和多種毒性反應有關，其中文獻報道較多的包括有嚴重的過敏反應及周圍神經病變。因此，在臨床使用時，劑量也受到極大的限制。患者常常需要提前口服皮質激素和抗組織胺類(西咪替丁、苯海拉明)藥物加以預防，且需謹慎監測整個用藥過程，給臨床用藥帶來巨大不便；同時，這種非水溶劑給藥系統極其不穩定的理化性質使得多西他賽注射用濃縮液的臨床配制及使用過程非常不便：泰索帝使用時需先以專用稀釋劑（13%(v/v)?注射用乙醇水溶液）配置預注射液，再用注射溶媒稀釋至0.3～0.9?g/L后靜脈滴注。在整個過程中可能因藥物溶解或轉移稀釋過程產生二次污染，并且制劑稀釋后有析出藥物結晶的可能。故泰索帝說明書強調：泰索帝預注射液應于配制后立即使用。其理化特性研究表明不論是在2-8℃或室溫保存，預注射液的穩定性為8小時，注射液在室溫條件下應于配制后4小時內使用。

臨床上不良反應的發生及使用上的不便迫使我們尋找新的劑型，以劑型的優勢充分發揮藥物的療效，降低不良反應，簡化臨床使用過程。在所有關于多西他賽新型制劑的探索中，脂質微球制劑因其載藥量大、能有效增加所包裹藥物的穩定性、大幅降低藥物刺激性、安全且易于工業化生產等特殊優點而受到制劑領域的普遍關注。

脂質微球與傳統制劑學領域亞微乳劑的概念相同，是通過將藥物溶于脂肪油中，并經磷脂乳化分散于水相后制成的微粒分散體系，平均粒徑在200nm左右。現今國內已有多個關于多西他賽的脂質微球注射液申請到專利，如：CN100998559A（多烯紫杉醇亞微乳注射劑及其制備方法）、CN1857222A（多烯紫杉醇靜脈注射亞微乳劑及其制備方法）、CN101433533A（一種紫杉醇或多烯紫杉醇靜脈注射乳劑）等。但是，這些以傳統方法制備的脂質微球制劑載藥量有限，且均不能經受熱壓滅菌，長期穩定性試驗中有關物質增加顯著，嚴重阻礙了這些制劑的進一步產業化發展與實際應用。專利CN101601648A（多烯紫杉醇磷脂復合物靜脈注射用亞微乳劑及其制備方法）采用先制備磷脂復合物，再制備亞微乳劑的方法，從一定程度上提高了多西他賽的載藥量與穩定性，但是，仍然不能耐受熱壓滅菌，且磷脂復合物制備過程中使用的大量四氫呋喃、二氯甲烷等毒性有機溶劑不易完全除盡，給用藥安全帶來巨大隱憂。

專利CN1965820A（一種含有多西他賽的脂質微球、凍干脂質微球及制備方法）所公開的制備方法中，所涉及的需要高壓滅菌的脂質微球注射液均采用了大量的維生素E和吐溫-80，但是Earhart?R.H(1999)等人曾報道此兩種輔料具有嚴重的不良反應和毒副作用；且凍干過程費時耗力，不僅大幅增加了制備成本，且凍干產物穩定性不可控。因此，在實際應用中也具有很大的局限性。