[發明專利]一種多西他賽手性側鏈中間體的制備方法

無效

• 申請號: 201110266815.0
• 申請日: 2011-09-09
• 公開（公告）號: CN102367231A
• 公開（公告）日: 2012-03-07
• 發明（設計）人: 毛旭;張鐵軍;耿秀欣;柳廣尊
• 申請（專利權）人: 北京東方協和醫藥生物技術有限公司
• 主分類號: C07C271/22
• 分類號: C07C271/22;C07C269/04
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技術領域

本發明屬于多西他賽中間體的制備領域，尤其涉及一種多西他賽手性側鏈中間體的制備方法。

背景技術

多西他賽(Docetaxel)(式I)是由紅豆杉中分離得到的前體10-去乙酰基漿果赤霉素(10-deacetylbaccatin?III，簡稱10-DBAIII)(式II)在C13位引入側鏈(式III)得到，為半合成紫杉類抗腫瘤藥。

手性側鏈(式III)的合成在多西他賽的半合成中十分關鍵，其目前主要由β-內酰胺型側鏈前體合成而來。主要的β-內酰胺型側鏈合成路線有以下幾種：

1)以光學純苯乙胺或者光學純對甲氧基苯乙胺制備的希夫堿1為原料，通過與α-乙酰氧基乙酰氯進行2+2環加成獲得β-內酰胺型中間體2(US5939561，US5608102，CN1428337A)。

2)以三異丙基硅保護的α-羥基乙酸酯3為原料，在強堿的作用下，通過與三甲基硅保護的希夫堿發生親核環化反應制備β-內酰胺型中間體4(US6218553，WO9418164)。

3)以二苯基叔丁基硅保護的蘇氨酸甲酯為原料，制備希夫堿5，再和α-乙酰氧基乙酰氯進行2+2環加成反應獲得β-內酰胺型中間體6(EP0525589)。

4)以3-溴-3-苯基-2-乙酰氧基丙胺類化合物7為原料，催化劑存在下環合成β-內酰胺型中間體8(Tetrahedron：Asymmetry9(1998)983-992)。

5)以叔丁氧羰基胺與苯甲醛為原料，制備亞胺基中間體1；將中間體1與吡啶溶解于二氯甲烷，滴加乙酰氧基乙酰氯，攪拌反應，重結晶得到氮雜環丁酮中間體2a和2b，經純化后得到2a；最后將2a溶于氫氧化鉀溶液，水解二氯甲烷提取，干燥后加入三乙基氯硅烷，得到β-內酰胺型中間體7(CN201010177213.3)。

以上反應路線具有以下不足：包括對映選擇性不理想、反應條件苛刻(有些反應需要在-78℃進行)、成本過高等，不利于工業化生產。

發明內容

本發明的目的在于提供一種多西他賽手性側鏈中間體的新的制備方法，該方法以廉價易得的苯甲醛、對甲氧基苯胺和羥基丙酮為起始原料，經過6步反應得到多西他賽側鏈，反應步驟如下：

(1)將苯甲醛、對甲氧基苯胺、N-芐氧羰基-D-脯氨酸加入到羥基丙酮和有機溶劑的混合溶液中，攪拌反應，生成化合物1，其結構如式(1)所示；

式(1)

(2)將化合物1溶于有機溶劑中，加入三乙胺和雙(三氯甲基)碳酸酯，攪拌反應，生成化合物2，其結構如式(2)所示；

式(2)

(3)將化合物2溶于有機溶劑中，加入硝酸鈰銨，攪拌反應生成化合物3，其結構如式(3)所示；

式(3)

(4)將溴和固體NaOH溶于水中，緩慢滴加溶有化合物3的有機溶劑溶液，攪拌反應，生成化合物4，其結構如式(4)所示；

式(4)

(5)將化合物4溶于有機溶劑/醋酸混合溶液中，攪拌反應，生成化合物5，其結構如式(5)所示；

式(5)

(6)將化合物5溶于有機溶劑中，加入二碳酸二叔丁酯，攪拌反應，生成化合物6，其結構如式(6)所示。

式(6)

反應路線如圖1所示。

圖1

所述步驟(1)中苯甲醛、對甲氧基苯胺、N-芐氧羰基-D-脯氨酸的摩爾比為1∶1.0～3.0∶0.2～0.6，羥基丙酮和有機溶劑的體積比為1∶2～10，所述有機溶劑選自DMSO、THF、甲苯中的一種或其組合，反應溫度20～100℃，反應時間4～24h。

所述步驟(2)中化合物1、三乙胺、雙(三氯甲基)碳酸酯的摩爾比為1∶2～7∶1，化合物1和有機溶劑的摩爾體積比為1mol∶300～1000mL，所述有機溶劑選自無水二氯甲烷、無水THF、無水乙醚中的一種或其組合，加入三乙胺和雙(三氯甲基)碳酸酯時的反應溫度為-10～-30℃，加入后反應溫度20～66℃，反應時間0.5～3h。

所述步驟(3)中化合物2和硝酸鈰銨的摩爾比為1∶2～9，化合物2和有機溶劑的摩爾體積比為1mol∶5000～20000mL，所述有機溶劑為乙腈，0℃攪拌下加入硝酸鈰銨水溶液，攪拌10～30min，反應溫度20～50℃，反應時間1～24h。