[發明專利]一種新的炎琥寧化合物及其藥物組合物

有效

• 申請號: 201110264481.3
• 申請日: 2011-09-07
• 公開（公告）號: CN102382082A
• 公開（公告）日: 2012-03-21
• 發明（設計）人: 周曉東
• 申請（專利權）人: 周曉東
• 主分類號: C07D307/58
• 分類號: C07D307/58;A61K31/365;A61K9/08;A61P29/00;A61P25/20
• 代理公司: 北京元中知識產權代理有限責任公司 11223
• 代理人: 王明霞

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種新的炎琥寧化合物及其藥物組合物。

背景技術

炎琥寧，化學名稱為：14-脫羥-11，12-二脫氫穿心蓮內酯-3，19-二琥珀酸半酯鉀鈉鹽一水合物，分子式為：C₂₈H₃₄KNaO₁₀·H₂O。炎琥寧是從中藥穿心蓮中提取的二萜化合物穿心蓮內酯經酯化、脫水、成鹽而制成的脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯鉀鈉鹽，具有抗菌消炎、清熱解毒、促進腎上腺皮質功能及鎮靜作用，是目前中醫急癥中常用藥物之一。

炎琥寧能夠抑制早期毛細血管透性增高與炎性滲出水腫，能特異性地興奮垂體-腎上腺皮質功能，促進ACTH釋放，增加垂體前葉中ACTH的生物合成；體外具有滅活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多種病毒的作用。實踐中，炎琥寧不僅對某些病毒和細菌有直接的殺滅作用，而且能夠提高人體對疾病的防御和抵抗能力，全面治療各種細菌和病毒對人體造成的損傷。

由于炎琥寧分子結構中存在橋形共軛結構，以及α、β不飽和內酯鍵，因此，其穩定性較差。在將其制備成藥物制劑時，在制備、儲存和使用各個階段中，炎琥寧易氧化，從而導致藥品變質，進而影響藥物療效，而且還會在臨床使用過程中導致一些不良反應的發生，從而嚴重影響了用藥的安全性。

為提高炎琥寧藥物的穩定性，從而保證用藥安全性，現有技術中公開了以下幾種方法：CN100500145C公開了一種炎琥寧凍干粉針劑及其制備方法，該發明凍干粉針劑的制備方法為：取炎琥寧用注射用水溶解，調節PH至6.0-7.0，加入離子緩沖對水溶液以及抗氧化劑水溶液，用活性炭吸附處理，調節pH至6.3-7.1，補加注射用水至全量，攪拌均勻后凍干即得。該方法主要是通過加入抗氧化劑，使得pH環境穩定，氧化速度慢，從而有效地提高了藥物保存期。

CN100465171C公開了一種炎琥寧的制備方法、炎琥寧制劑及其制備方法，其中，該發明炎琥寧的制備方法中，為避免炎琥寧氧化和降解，主要是通過選擇溫和的反應條件，并且使反應過程處于氮氣保護下進行來實現的。

CN102030731公開了一種溶媒結晶法低溫制備高純度炎琥寧技術，步驟為：(1)將氫氧化鈉加入水中，攪拌到全部溶解，形成氫氧化鈉水溶液；(2)將穿琥寧加入水中，攪拌形成混懸液，冰水浴降溫；(3)將步驟1所得氫氧化鈉水溶液滴加到2中，得到透明溶液，加活性炭，保持溫度，繼續攪拌30-60分鐘，抽濾，收集濾液，得炎琥寧溶液；(4)將丙酮加入反應器中，室溫下加入步驟3所得的炎琥寧溶液，抽濾，用無水乙醇洗滌，得類白色結晶性粉末。因此，該發明以穿琥寧為原料，首先制得炎琥寧溶液，然后通過丙酮結晶，得到炎琥寧，其主要解決的技術問題為：通過對工藝條件的控制，使所制得的炎琥寧中鉀鈉離子比例為1∶1，從而避免藥物中鉀離子過高對心臟產生激動作用，或鈉離子過高時，對心腦血管的刺激作用，進而提高藥物臨床使用的安全性。但該發明并未涉及所制備的炎琥寧的穩定性。

綜上所述，現有技術所公開的炎琥寧制備方法中，主要是通過控制制備工藝參數或添加抗氧化劑的方式來提高藥物制劑的穩定性，不僅增加了制藥成本、操作過程的重現性較差，而且對制劑穩定性的改善程度也非常有限，從而限制了炎琥寧制劑的實際應用。

本發明人在對炎琥寧進行研究的過程中，通過大量實驗，意外的獲得了一種晶體形式的炎琥寧化合物，該炎琥寧化合物純度較高，克服了現有技術中炎琥寧化合物中常常含有穿琥寧的缺陷；以該炎琥寧化合物為原料制備炎琥寧藥物制劑時，通過實驗證實，該炎琥寧藥物組合物的穩定性顯著高于現有藥物，從而延長了藥品有效期，保證了產品質量，從而完成了本發明。

發明內容

本發明第一目的在于提供一種新的炎琥寧化合物，該炎琥寧化合物為類白色結晶性粉末，該炎琥寧化合物是以穿琥寧為原料，通過采用溫和的反應條件和純化條件制備得到的，具有收率高、晶形好、純度高等優點，克服了現有技術中，炎琥寧化合物中常常含有穿琥寧的缺陷。

本發明第二目的在于提供一種包含新的炎琥寧化合物的藥物組合物，該藥物組合物可以根據現有常規制劑方法制得各種類型的制劑，例如：凍干粉針劑、大輸液、小水針。尤其是當將其制成炎琥寧氯化鈉注射液時，具有有關物質含量低、質量穩定、久置不會析出晶體的性質，從而滿足了臨床應用的需求，提高了藥物使用的安全性和有效性。

為實現本發明的第一目的，本發明采用以下技術方案：