[發明專利]附子提取物及其應用

有效

• 申請號: 201110263941.0
• 申請日: 2011-09-08
• 公開（公告）號: CN102283913A
• 公開（公告）日: 2011-12-21
• 發明（設計）人: 易進海;黃志芳;陳燕;劉云華;劉玉紅;劉倩伶
• 申請（專利權）人: 四川省中醫藥科學院
• 主分類號: A61K36/714
• 分類號: A61K36/714;A61P29/00;A61P1/14;A61K125/00
• 代理公司: 成都立信專利事務所有限公司 51100
• 代理人: 濮家蔚

技術領域

本發明涉及一種附子提取物及其應用，可在包括參附湯、四逆湯、人參四逆湯及四逆類方等具有抗炎、鎮痛或回陽救逆作用的藥物制劑中廣泛應用。?

背景技術

????附子為毛莨科多年生草本植物烏頭(Aconitum?carmichaeli?Debx)子根的加工品，始載于《神農本草經》，味辛甘，性大熱，有毒，歸心、腎、脾經，為有毒中藥的代表。具有回陽救逆、補火助陽、散寒止痛的功效，被歷代醫家視為補火助陽之要藥，也被譽為“回陽救逆第一品藥”。但因附子性剛烈迅捷，歷代醫家及本草著作皆言附子“有毒”、“有大毒”，用之不當，易出現嚴重的毒副作用，因此，現代臨床湯劑一般使用制附子，且久煎減毒。在成品藥物制劑中一般也使用制附子入藥，但在張仲景《傷寒論》中四逆類方如干姜附子湯、四逆湯、人參四逆湯等8首方劑中的附子均為生用。?

附子主要毒/效成分均為生物堿，包括雙酯型生物堿（如烏頭堿、新烏頭堿、次烏頭堿等）、單酯型生物堿（如苯甲酰烏頭原堿、苯甲酰新烏頭原堿、苯甲酰次烏頭原堿等）和醇胺型生物堿（如烏頭原堿、新烏頭原堿、次烏頭原堿等），此外還含有少量的脂類生物堿（lipo-alkaloid），如lipoaconitine，lipomesaconitine，lipohypaconitine等。越皓等報道采用高效液相色譜與電噴霧質譜聯用技術，從生附片中分析鑒定出48個成分，其中雙酯型生物堿8個（主要成分）、單酯型生物堿7個、脂類生物堿29個（化學學報，2008，66(2)：211-215）。?

現在已知，附子的毒性成分主要為雙酯型生物堿，其毒性與結構中的酯鍵直接相關。此類生物堿的酯鍵不穩定，加熱水解可使其斷裂。在附子的炮制過程中，首先是水解掉烏頭堿8位上的乙酰基生成苯甲酰烏頭原堿，其毒性為烏頭堿的1/200；再進一步水解掉其14位的苯甲酰基生成烏頭原堿，其毒性僅為烏頭堿的1/2000；同時還伴隨發生脫氧反應，生成塔拉烏頭胺。新烏頭堿、次烏頭堿也會發生類似反應。另外，烏頭堿類生物堿8位上的乙酰基也會被一些脂肪酰基置換生成毒性較小的脂類生物堿（lipo-alkaloid），以及附子在炮制過程中使生物堿被破壞和流失，從而使毒性降低。?

附子為有毒中藥，通過上述的炮制可達到減毒的目的。實驗顯示，附子經上述炮制，80%以上的總生物堿會流失在泡、浸、漂的過程中，再經蒸制還可進一步使雙酯型生物堿水解轉化為單酯型和醇胺型生物堿。其結果是，毒性雖然大大降低，但其藥理活性亦隨之減弱或消失。因此，附子的炮制存在有過度之嫌。?

公開號CN1935201A中國專利報道了一種生附子提取物，取生附子藥材飲片，第一次加9~11倍量水，浸泡20~40分鐘，煎煮5.5~6.5小時，第二次加9~11倍量水，煎煮3.5~4.5小時，濾過，濃縮，干燥，即得。?

吳平報道了一種附子生物堿的提取分離純化方法（成都中醫藥大學碩士學位論文，2007年），將生附子用酸水提取，提取液經大孔樹脂柱吸附，先用水洗去雜質，再用60%乙醇洗脫，收集洗脫液，回收乙醇，藥液在120℃和0.2Mpa條件下水解2小時，水解后藥液用氨水調節pH值至10~11，用乙酸乙酯萃取，回收乙酸乙酯，即得附子生物堿提取物。?

由于制附子在加工炮制過程中使總生物堿有效成分的損失可達80%以上，水溶性的有效成分基本已損失殆盡，使藥理活性大大減弱，因此目前附子加工炮制及制附子的使用存在諸多缺陷，使如參附湯（參附注射液）、中國藥典四逆湯等藥物制劑中以制附子入藥的藥效作用受到了影響。?

發明內容

????針對上述情況，本發明提供了一種含有單酯型生物堿的附子提取物，不含劇毒成分雙酯型生物堿，不僅毒性小，而且能更好地發揮附子的藥效作用。該提取物可以在以附子的有效藥物成分制備的具有抗炎、鎮痛或回陽救逆作用的藥物制劑，包括在傳統的參附湯、四逆湯、人參四逆湯等藥物制劑中得到廣泛應用。?

本發明的附子提取物，是按下述方式制備得到：?

1'：將生附子用水充分煎煮后，取煎煮液。其中的生附子可以為常規的生附子藥材飲片或其粗粉；

2'：剩余藥渣用pH值≤4的酸水繼續充分煎煮后，取煎煮液；

3'：合并上兩步煎煮液，加入乙醇，使混合液的含醇比例達50%~80%（v/v）后靜置，固液分離，液體除去乙醇后濃縮，即為所說的附子提取物。